Изследователите заобикалят ключов механизъм при резистентния на кастрация рак на простатата

Изследователите заобикалят ключов механизъм при резистентния на кастрация рак на простатата

Изследователи от Sylvester Comprehensive Cancer Center към University of Miami Miller School of Medicine показаха, че могат да заобиколят ключов механизъм при резистентния на кастрация рак на простатата (CRPC), като потенциално правят имунотерапиите по-ефективни. Чрез вливане на азотен оксид (NO) в животински модели екипът свива туморите и проправя пътя за възможни комбинирани терапии. Изследването е публикувано в Nature Cell Death & Disease.

Ние показахме, че чрез третиране на тези животни с екзогенен азотен оксид, ние намаляваме оксидативния стрес, сенсибилизираме туморите към терапия, която блокира CSF1 рецептора, и ребалансираме имунните компоненти в туморната микросреда. Това ни позволява да намалим тежестта на тези силно резистентни тумори.“

Himanshu Arora, Ph.D., асистент в Института по урология Sylvester and Desai Sethi

Много тумори на простатата първоначално реагират на антихормонални терапии, но могат да развият резистентност с течение на времето. Изследователите са търсили терапевтични алтернативи, включително имунотерапии, но със смесени резултати. Една потенциална цел е CSF1 рецепторът, който играе важна роля в селекцията на макрофаги, които населяват туморната микросреда.

„Рецепторът CSF1 регулира поляризацията на макрофагите“, каза д-р Арора. "В този контекст М1 макрофагите унищожават туморните клетки, докато М2 макрофагите потискат имунния отговор. Но мутациите могат да регулират отново CSF1, създавайки повече М2 клетки и помагайки на туморната микросреда да расте и процъфтява."

Определете защо инхибирането на CDF1 може да се провали

Учените са се опитали да блокират CSF1 и да възвърнат контрола върху туморите, но този подход досега е неуспешен, което предполага, че има нещо друго.

В проучването екипът идентифицира редица причини, поради които инхибирането на CSF1 може да се провали. Един проблем е повишеният оксидативен стрес в туморната микросреда, който противодейства на инхибирането на CSF1 чрез нарушаване на клетъчния баланс между окислителните молекули и антиоксидантите.

По-важното е, че изследователите показаха, че ензим, наречен азотен оксид синтаза 3 (NOS3), губи своята функция, спира да произвежда NO и създава верига от събития. Без NO, CSF1 рецепторът не може да бъде нитрозилиран, протеинова модификация, която критично влияе на неговата функция. В резултат на това не-нитрозилираният протеин не е в състояние да регулира правилно баланса между M1 и M2 макрофагите, укрепвайки раковата микросреда и помагайки на туморите да устоят на инхибирането на CSF1.

Екипът установи, че чрез вливане на NO, те могат да намалят оксидативния стрес и да поддържат нитрозилирането на CSF1, като по този начин подобряват инхибирането на CSF1 и намаляват туморите на простатата.

„Тази статия е голяма работа, защото ни помага да разберем този важен път и има ясни последици за лечението“, каза Джошуа Хеър, MD, главен научен директор на Miller School и професор по молекулярна и клетъчна фармакология. „Одобрението на нитрозилирането в този протеин има драматично въздействие върху лечението при този модел на рак на простатата и е изключително вълнуващо.“

Допълнителни изследвания

Тази работа е само началото за д-р Арора. Той също така работи с доцент Fangliang Zhang, Ph.D. заедно, за да разберем как нитрозилирането и друга протеинова модификация, наречена аргинилиране, влияят на имунната резистентност при високостепенен рак на простатата. Освен това лабораторията Arora проучва как тези механизми могат да повлияят на ефективността на други имунотерапии, като инхибитори на PD-L1 контролни точки.

„Можем да комбинираме тези имунотерапии с NO, за да ги направим по-ефективни“, каза д-р Арора. „Надяваме се да започнем предварителни фаза 1 клинични изпитвания, за да тестваме тези терапии в комбинация и да се надяваме да подобрим резултатите за пациентите.“

Партньорите в проучването включват клинични изследователи Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, и Sanoj Punnen, MD; постдокторантите Факиха Фирдаус, Рехана Куреши и Раул Дулсе; и студенти по медицина и стажанти Маниш Кучакула, доктор по медицина, Яш Сони и Куши Шах.

„Тази статия е резултат от упорит труд и постоянен принос на целия екип“, каза д-р Арора. „Ние сме дълбоко благодарни за продължаващата подкрепа, която получихме от Силвестър, Института по урология Desai Sethi и Американското онкологично дружество, което ни позволи да проведем това цялостно изследване.“

източник:

Здравна система на Университета в Маями, Медицинско училище Милър

Справка:

Firdaus, F., et al. (2022) S-нитрозилирането на CSF1 рецептора повишава ефективността на CSF1R блокадата срещу рак на простатата. Клетъчна смърт и болест. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.