Vědci obcházejí klíčový mechanismus rakoviny prostaty rezistentní na kastraci

Vědci obcházejí klíčový mechanismus rakoviny prostaty rezistentní na kastraci

Výzkumníci z Sylvester Comprehensive Cancer Center na University of Miami Miller School of Medicine prokázali, že mohou obejít klíčový mechanismus u kastračně rezistentního karcinomu prostaty (CRPC), což potenciálně činí imunoterapii účinnější. Infuzí oxidu dusnatého (NO) do zvířecích modelů tým zmenšil nádory a připravil cestu pro možné kombinované terapie. Studie byla publikována v Nature Cell Death & Disease.

Ukázali jsme, že ošetřením těchto zvířat exogenním oxidem dusnatým snižujeme oxidační stres, senzibilizujeme nádory k terapii, která blokuje receptor CSF1, a obnovujeme rovnováhu imunitních složek v mikroprostředí nádoru. To nám umožňuje snížit zátěž těchto vysoce odolných nádorů.“

Himanshu Arora, Ph.D., odborný asistent na Sylvester and Desai Sethi Urology Institute

Mnoho nádorů prostaty zpočátku reaguje na antihormonální terapie, ale časem si mohou vyvinout rezistenci. Výzkumníci hledali terapeutické alternativy, včetně imunoterapie, ale se smíšenými výsledky. Jedním z potenciálních cílů je CSF1 receptor, který hraje důležitou roli při výběru makrofágů, které osídlují nádorové mikroprostředí.

"CSF1 receptor reguluje polarizaci makrofágů," řekl Dr. Arora. "V této souvislosti makrofágy M1 ničí nádorové buňky, zatímco makrofágy M2 potlačují imunitní odpověď. Ale mutace mohou znovu regulovat CSF1, vytvářet další buňky M2 a pomáhají mikroprostředí nádoru růst a prosperovat."

Zjistěte, proč může inhibice CDF1 selhat

Vědci se pokusili zablokovat CSF1 a znovu získat kontrolu nad nádory, ale tento přístup byl zatím neúspěšný, což naznačuje, že ve hře je něco jiného.

Ve studii tým identifikoval řadu důvodů, proč může inhibice CSF1 selhat. Jedním z problémů byl zvýšený oxidační stres v mikroprostředí nádoru, který působí proti inhibici CSF1 narušením buněčné rovnováhy mezi oxidujícími molekulami a antioxidanty.

Ještě důležitější je, že vědci ukázali, že enzym zvaný syntáza oxidu dusnatého 3 (NOS3) ztrácí svou funkci, přestává produkovat NO a vytváří řetězec událostí. Bez NO nemůže být CSF1 receptor nitrosylován, což je proteinová modifikace, která kriticky ovlivňuje jeho funkci. Výsledkem je, že nenitrosylovaný protein není schopen správně regulovat rovnováhu mezi makrofágy M1 a M2, posiluje rakovinné mikroprostředí a pomáhá nádorům odolávat inhibici CSF1.

Tým zjistil, že infuzí NO mohou snížit oxidační stres a podpořit nitrosylaci CSF1, čímž zlepší inhibici CSF1 a zmenšují nádory prostaty.

"Tento dokument je velký problém, protože nám pomáhá pochopit tuto důležitou cestu a má jasné důsledky pro léčbu," řekl Joshua Hare, MD, hlavní vědecký ředitel Miller School a profesor molekulární a buněčné farmakologie. "Schválení nitrosylace v tomto proteinu má dramatický dopad na léčbu v tomto modelu rakoviny prostaty a je extrémně vzrušující."

Další výzkum

Tato práce je pro Dr. Arora jen začátek. Spolupracuje také s docentem Fangliangem Zhangem, Ph.D. společně pochopit, jak nitrosylace a další modifikace proteinu, zvaná arginylace, ovlivňují imunitní rezistenci u rakoviny prostaty vysokého stupně. Kromě toho laboratoř Arora studuje, jak mohou tyto mechanismy ovlivnit účinnost jiných imunoterapií, jako jsou inhibitory kontrolního bodu PD-L1.

"Můžeme kombinovat tyto imunoterapie s NO, aby byly účinnější," řekl Dr. Arora. "Doufáme, že zahájíme předběžné klinické studie fáze 1, abychom otestovali tyto terapie v kombinaci a doufejme, že zlepšíme výsledky pacientů."

Mezi partnery studie patřili kliničtí výzkumníci Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, a Sanoj Punnen, MD; postdoktorandi Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi a Raul Dulce; a studenti medicíny a stážisté Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni a Khushi Shah.

"Tento článek je výsledkem tvrdé práce a vytrvalých příspěvků celého týmu," řekl Dr. Arora. "Jsme hluboce vděční za pokračující podporu, kterou jsme obdrželi od Sylvester, Desai Sethi Urology Institute a American Cancer Society, která nám umožnila provést tento komplexní výzkum."

Zdroj:

University of Miami Health System, Miller School of Medicine

Odkaz:

Firdaus, F., a kol. (2022) S-nitrosylace CSF1 receptoru zvyšuje účinnost blokády CSF1R proti rakovině prostaty. Buněčná smrt a nemoc. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.