Forskere omgår en nøglemekanisme i kastrationsresistent prostatacancer

Forskere omgår en nøglemekanisme i kastrationsresistent prostatacancer

Forskere ved Sylvester Comprehensive Cancer Center ved University of Miami Miller School of Medicine har vist, at de kan omgå en nøglemekanisme i kastrationsresistent prostatacancer (CRPC), hvilket potentielt gør immunterapier mere effektive. Ved at infundere nitrogenoxid (NO) i dyremodeller krympede holdet tumorer og banede vejen for mulige kombinationsterapier. Undersøgelsen blev offentliggjort i Nature Cell Death & Disease.

Vi har vist, at ved at behandle disse dyr med eksogent nitrogenoxid, reducerer vi oxidativt stress, sensibiliserer tumorer for terapi, der blokerer CSF1-receptoren, og rebalancerer immunkomponenter i tumormikromiljøet. Dette giver os mulighed for at reducere byrden af ​​disse meget resistente tumorer."

Himanshu Arora, Ph.D., assisterende professor ved Sylvester og Desai Sethi Urology Institute

Mange prostatatumorer reagerer i starten på antihormonbehandlinger, men kan udvikle resistens over tid. Forskere har søgt terapeutiske alternativer, herunder immunterapier, men med blandede resultater. Et potentielt mål er CSF1-receptoren, som spiller en vigtig rolle i udvælgelsen af ​​makrofager, der befolker tumormikromiljøet.

"CSF1-receptoren regulerer makrofagpolarisering," sagde Dr. Arora. "I denne sammenhæng ødelægger M1-makrofager tumorceller, mens M2-makrofager undertrykker immunresponset. Men mutationer kan omregulere CSF1, skabe flere M2-celler og hjælpe tumormikromiljøet til at vokse og trives."

Identificer, hvorfor CDF1-hæmning kan mislykkes

Forskere har forsøgt at blokere CSF1 og genvinde kontrollen over tumorer, men denne tilgang har hidtil været mislykket, hvilket tyder på, at noget andet er på spil.

I undersøgelsen identificerede holdet en række årsager til, at CSF1-hæmning kan mislykkes. Et problem var øget oxidativ stress i tumormikromiljøet, som modvirker CSF1-hæmning ved at forstyrre den cellulære balance mellem oxiderende molekyler og antioxidanter.

Endnu vigtigere viste forskerne, at et enzym kaldet nitrogenoxidsyntase 3 (NOS3) mister sin funktion, holder op med at producere NO og skaber en kæde af begivenheder. Uden NO kan CSF1-receptoren ikke nitrosyleres, en proteinmodifikation, der kritisk påvirker dens funktion. Som et resultat er det ikke-nitrosylerede protein ude af stand til korrekt at regulere balancen mellem M1 og M2 makrofager, hvilket styrker kræftmikromiljøet og hjælper tumorer med at modstå CSF1-hæmning.

Holdet fandt ud af, at ved at infundere NO kunne de reducere oxidativt stress og understøtte CSF1-nitrosylering og derved forbedre CSF1-hæmning og krympe prostatatumorer.

"Dette papir er en stor sag, fordi det hjælper os med at forstå denne vigtige vej og har klare konsekvenser for behandlingen," sagde Joshua Hare, MD, chief scientific officer på Miller School og professor i molekylær og cellulær farmakologi. "Godkendelsen af ​​nitrosylering i dette protein har en dramatisk indvirkning på behandlingen i denne prostatacancermodel og er ekstremt spændende."

Yderligere forskning

Dette arbejde er kun en begyndelse for Dr. Arora. Han arbejder også sammen med lektor Fangliang Zhang, Ph.D. sammen for at forstå, hvordan nitrosylering og en anden proteinmodifikation, kaldet arginylering, påvirker immunresistens ved højgradig prostatacancer. Derudover studerer Arora-laboratoriet, hvordan disse mekanismer kan påvirke effektiviteten af ​​andre immunterapier såsom PD-L1 checkpoint-hæmmere.

"Vi kan kombinere disse immunterapier med NO for at gøre dem mere effektive," sagde Dr. Arora. "Vi håber at påbegynde foreløbige fase 1 kliniske forsøg for at teste disse terapier i kombination og forhåbentlig forbedre patienternes resultater."

Undersøgelsespartnere omfattede kliniske forskere Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, og ​​Sanoj Punnen, MD; postdoktorale forskere Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi og Raul Dulce; og medicinstuderende og praktikanter Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni og Khushi Shah.

"Denne artikel er resultatet af hårdt arbejde og vedvarende bidrag fra hele holdet," sagde Dr. Arora. "Vi er dybt taknemmelige for den fortsatte støtte, vi har modtaget fra Sylvester, Desai Sethi Urology Institute og American Cancer Society, som har gjort os i stand til at udføre denne omfattende forskning."

Kilde:

University of Miami Health System, Miller School of Medicine

Reference:

Firdaus, F., et al. (2022) S-nitrosylering af CSF1-receptoren øger effektiviteten af ​​CSF1R-blokade mod prostatacancer. Celledød og sygdom. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.