Οι ερευνητές παρακάμπτουν έναν βασικό μηχανισμό στον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη

Οι ερευνητές παρακάμπτουν έναν βασικό μηχανισμό στον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη

Ερευνητές στο Κέντρο Καρκίνου Sylvester Comprehensive Cancer School της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου του Μαϊάμι Miller έχουν δείξει ότι μπορούν να παρακάμψουν έναν βασικό μηχανισμό στον ανθεκτικό στον ευνουχισμό καρκίνο του προστάτη (CRPC), δυνητικά καθιστώντας τις ανοσοθεραπείες πιο αποτελεσματικές. Με την έγχυση μονοξειδίου του αζώτου (ΝΟ) σε ζωικά μοντέλα, η ομάδα συρρίκνωση των όγκων και άνοιξε το δρόμο για πιθανές συνδυαστικές θεραπείες. Η μελέτη δημοσιεύτηκε στο Nature Cell Death & Disease.

Έχουμε δείξει ότι θεραπεύοντας αυτά τα ζώα με εξωγενές μονοξείδιο του αζώτου, μειώνουμε το οξειδωτικό στρες, ευαισθητοποιούμε τους όγκους σε θεραπεία που μπλοκάρει τον υποδοχέα CSF1 και εξισορροπούμε τα ανοσολογικά συστατικά στο μικροπεριβάλλον του όγκου. Αυτό μας επιτρέπει να μειώσουμε το βάρος αυτών των εξαιρετικά ανθεκτικών όγκων».

Himanshu Arora, Ph.D., επίκουρος καθηγητής στο Sylvester and Desai Sethi Urology Institute

Πολλοί όγκοι του προστάτη αρχικά ανταποκρίνονται σε αντιορμονικές θεραπείες, αλλά μπορούν να αναπτύξουν αντίσταση με την πάροδο του χρόνου. Οι ερευνητές έχουν αναζητήσει θεραπευτικές εναλλακτικές λύσεις, συμπεριλαμβανομένων των ανοσοθεραπειών, αλλά με ανάμεικτα αποτελέσματα. Ένας πιθανός στόχος είναι ο υποδοχέας CSF1, ο οποίος παίζει σημαντικό ρόλο στην επιλογή των μακροφάγων που κατοικούν στο μικροπεριβάλλον του όγκου.

«Ο υποδοχέας CSF1 ρυθμίζει την πόλωση των μακροφάγων», είπε ο Δρ Arora. "Σε αυτό το πλαίσιο, τα μακροφάγα Μ1 καταστρέφουν κύτταρα όγκου ενώ τα μακροφάγα Μ2 καταστέλλουν την ανοσολογική απόκριση. Αλλά οι μεταλλάξεις μπορούν να επαναρυθμίσουν το CSF1, δημιουργώντας περισσότερα κύτταρα Μ2 και βοηθώντας το μικροπεριβάλλον του όγκου να αναπτυχθεί και να ευδοκιμήσει."

Προσδιορίστε γιατί μπορεί να αποτύχει η αναστολή CDF1

Οι επιστήμονες προσπάθησαν να μπλοκάρουν το CSF1 και να ανακτήσουν τον έλεγχο των όγκων, αλλά αυτή η προσέγγιση ήταν μέχρι στιγμής ανεπιτυχής, υποδηλώνοντας ότι κάτι άλλο παίζει.

Στη μελέτη, η ομάδα εντόπισε μια σειρά από λόγους για τους οποίους η αναστολή του CSF1 μπορεί να αποτύχει. Ένα πρόβλημα ήταν το αυξημένο οξειδωτικό στρες στο μικροπεριβάλλον του όγκου, το οποίο εξουδετερώνει την αναστολή του CSF1 διαταράσσοντας την κυτταρική ισορροπία μεταξύ οξειδωτικών μορίων και αντιοξειδωτικών.

Το πιο σημαντικό, οι ερευνητές έδειξαν ότι ένα ένζυμο που ονομάζεται συνθάση νιτρικού οξειδίου 3 (NOS3) χάνει τη λειτουργία του, σταματά να παράγει ΝΟ και δημιουργεί μια αλυσίδα γεγονότων. Χωρίς ΝΟ, ο υποδοχέας CSF1 δεν μπορεί να νιτροσυλιωθεί, μια τροποποίηση πρωτεΐνης που επηρεάζει κρίσιμα τη λειτουργία του. Ως αποτέλεσμα, η μη νιτροσυλιωμένη πρωτεΐνη δεν είναι σε θέση να ρυθμίσει σωστά την ισορροπία μεταξύ των μακροφάγων Μ1 και Μ2, ενισχύοντας το μικροπεριβάλλον του καρκίνου και βοηθώντας τους όγκους να αντισταθούν στην αναστολή του CSF1.

Η ομάδα διαπίστωσε ότι με την έγχυση ΝΟ, θα μπορούσαν να μειώσουν το οξειδωτικό στρες και να υποστηρίξουν τη νιτροζυλίωση του CSF1, βελτιώνοντας έτσι την αναστολή του CSF1 και τη συρρίκνωση των όγκων του προστάτη.

«Αυτή η εργασία είναι μεγάλη γιατί μας βοηθά να κατανοήσουμε αυτό το σημαντικό μονοπάτι και έχει σαφείς επιπτώσεις στη θεραπεία», δήλωσε ο Joshua Hare, MD, επικεφαλής επιστημονικός υπεύθυνος της Σχολής Miller και καθηγητής μοριακής και κυτταρικής φαρμακολογίας. «Η έγκριση της νιτροζυλίωσης σε αυτή την πρωτεΐνη έχει δραματικό αντίκτυπο στη θεραπεία σε αυτό το μοντέλο καρκίνου του προστάτη και είναι εξαιρετικά συναρπαστική».

Συμπληρωματική έρευνα

Αυτή η εργασία είναι μόνο μια αρχή για τον Δρ. Arora. Συνεργάζεται επίσης με τον αναπληρωτή καθηγητή Fangliang Zhang, Ph.D. μαζί για να κατανοήσουμε πώς η νιτροζυλίωση και μια άλλη τροποποίηση πρωτεΐνης, που ονομάζεται αργινυλίωση, επηρεάζουν την ανοσολογική αντίσταση σε καρκίνο του προστάτη υψηλού βαθμού. Επιπλέον, το εργαστήριο Arora μελετά πώς αυτοί οι μηχανισμοί μπορούν να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα άλλων ανοσοθεραπειών, όπως οι αναστολείς σημείων ελέγχου PD-L1.

«Μπορούμε να συνδυάσουμε αυτές τις ανοσοθεραπείες με ΟΧΙ για να τις κάνουμε πιο αποτελεσματικές», είπε ο Δρ Arora. «Ελπίζουμε να ξεκινήσουμε προκαταρκτικές κλινικές δοκιμές Φάσης 1 για να δοκιμάσουμε αυτές τις θεραπείες σε συνδυασμό και ελπίζουμε να βελτιώσουμε τα αποτελέσματα των ασθενών».

Οι συνεργάτες της μελέτης περιελάμβαναν τους κλινικούς ερευνητές Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD και Sanoj Punnen, MD. μεταδιδακτορικοί ερευνητές Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi και Raul Dulce. και φοιτητές ιατρικής και ασκούμενοι Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni και Khushi Shah.

«Αυτό το άρθρο είναι το αποτέλεσμα σκληρής δουλειάς και επίμονης συνεισφοράς από ολόκληρη την ομάδα», είπε η Δρ. Arora. «Είμαστε βαθύτατα ευγνώμονες για τη συνεχή υποστήριξη που λάβαμε από τον Sylvester, το Desai Sethi Urology Institute και την Αμερικανική Αντικαρκινική Εταιρεία, που μας έδωσε τη δυνατότητα να διεξάγουμε αυτήν την ολοκληρωμένη έρευνα».

Πηγή:

University of Miami Health System, Miller School of Medicine

Αναφορά:

Firdaus, F., et al. (2022) Η S-νιτροζυλίωση του υποδοχέα CSF1 αυξάνει την αποτελεσματικότητα του αποκλεισμού του CSF1R έναντι του καρκίνου του προστάτη. Κυτταρικός θάνατος και ασθένεια. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.