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Los investigadores evitan un mecanismo clave en el cáncer de próstata resistente a la castración
Investigadores del Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami han demostrado que pueden evitar un mecanismo clave en el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), lo que potencialmente hace que las inmunoterapias sean más efectivas. Al infundir óxido nítrico (NO) en modelos animales, el equipo redujo los tumores y allanó el camino para posibles terapias combinadas. El estudio fue publicado en Nature Cell Death & Disease. Hemos demostrado que al tratar a estos animales con óxido nítrico exógeno, reducimos el estrés oxidativo, sensibilizamos los tumores a la terapia que bloquea el receptor CSF1 y reequilibramos los componentes inmunes en el microambiente del tumor. Esto nos permite…
Los investigadores evitan un mecanismo clave en el cáncer de próstata resistente a la castración
Investigadores del Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miami han demostrado que pueden evitar un mecanismo clave en el cáncer de próstata resistente a la castración (CRPC), lo que potencialmente hace que las inmunoterapias sean más efectivas. Al infundir óxido nítrico (NO) en modelos animales, el equipo redujo los tumores y allanó el camino para posibles terapias combinadas. El estudio fue publicado en Nature Cell Death & Disease.
Hemos demostrado que al tratar a estos animales con óxido nítrico exógeno, reducimos el estrés oxidativo, sensibilizamos los tumores a la terapia que bloquea el receptor CSF1 y reequilibramos los componentes inmunes en el microambiente del tumor. Esto nos permite reducir la carga de estos tumores altamente resistentes”.
Himanshu Arora, Ph.D., profesor asistente en el Instituto de Urología Sylvester y Desai Sethi
Muchos tumores de próstata responden inicialmente a las terapias antihormonales, pero pueden desarrollar resistencia con el tiempo. Los investigadores han buscado alternativas terapéuticas, incluidas inmunoterapias, pero con resultados mixtos. Un objetivo potencial es el receptor CSF1, que desempeña un papel importante en la selección de macrófagos que pueblan el microambiente tumoral.
"El receptor CSF1 regula la polarización de los macrófagos", dijo el Dr. Arora. "En este contexto, los macrófagos M1 destruyen las células tumorales, mientras que los macrófagos M2 suprimen la respuesta inmune. Pero las mutaciones pueden volver a regular el CSF1, creando más células M2 y ayudando al microambiente tumoral a crecer y prosperar".
Identificar por qué la inhibición de CDF1 puede fallar
Los científicos han intentado bloquear el CSF1 y recuperar el control de los tumores, pero hasta ahora este enfoque no ha tenido éxito, lo que sugiere que hay algo más en juego.
En el estudio, el equipo identificó varias razones por las que la inhibición de CSF1 puede fallar. Un problema fue el aumento del estrés oxidativo en el microambiente del tumor, que contrarresta la inhibición del CSF1 al alterar el equilibrio celular entre las moléculas oxidantes y los antioxidantes.
Más importante aún, los investigadores demostraron que una enzima llamada óxido nítrico sintasa 3 (NOS3) pierde su función, deja de producir NO y crea una cadena de eventos. Sin NO, el receptor CSF1 no puede nitrosilarse, una modificación proteica que influye de forma crítica en su función. Como resultado, la proteína no nitrosilada no puede regular adecuadamente el equilibrio entre los macrófagos M1 y M2, lo que fortalece el microambiente del cáncer y ayuda a los tumores a resistir la inhibición del CSF1.
El equipo descubrió que al infundir NO, podían reducir el estrés oxidativo y favorecer la nitrosilación del CSF1, mejorando así la inhibición del CSF1 y reduciendo los tumores de próstata.
"Este artículo es muy importante porque nos ayuda a comprender esta importante vía y tiene implicaciones claras para el tratamiento", dijo el Dr. Joshua Hare, director científico de la Escuela Miller y profesor de farmacología molecular y celular. "La aprobación de la nitrosilación en esta proteína tiene un impacto dramático en el tratamiento en este modelo de cáncer de próstata y es extremadamente emocionante".
Investigación adicional
Este trabajo es sólo un comienzo para el Dr. Arora. También trabaja con el profesor asociado Fangliang Zhang, Ph.D. juntos para comprender cómo la nitrosilación y otra modificación de proteínas, llamada arginilación, influyen en la resistencia inmune en el cáncer de próstata de alto grado. Además, el laboratorio de Arora está estudiando cómo estos mecanismos pueden influir en la eficacia de otras inmunoterapias, como los inhibidores del punto de control PD-L1.
"Podemos combinar estas inmunoterapias con NO para hacerlas más efectivas", dijo el Dr. Arora. "Esperamos comenzar los ensayos clínicos preliminares de fase 1 para probar estas terapias en combinación y, con suerte, mejorar los resultados de los pacientes".
Los socios del estudio incluyeron a los investigadores clínicos Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD y Sanoj Punnen, MD; los investigadores postdoctorales Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi y Raúl Dulce; y los estudiantes de medicina y pasantes Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni y Khushi Shah.
"Este artículo es el resultado del arduo trabajo y las contribuciones persistentes de todo el equipo", dijo el Dr. Arora. "Estamos profundamente agradecidos por el apoyo continuo que hemos recibido de Sylvester, el Instituto de Urología Desai Sethi y la Sociedad Estadounidense del Cáncer, que nos ha permitido realizar esta investigación integral".
Fuente:
Sistema de Salud de la Universidad de Miami, Facultad de Medicina Miller
Referencia:
Firdaus, F., et al. (2022) La S-nitrosilación del receptor CSF1 aumenta la eficacia del bloqueo de CSF1R contra el cáncer de próstata. Muerte celular y enfermedad. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.
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