Istraživači su zaobišli ključni mehanizam kod raka prostate otpornog na kastraciju

Istraživači su zaobišli ključni mehanizam kod raka prostate otpornog na kastraciju

Istraživači u Sylvester Comprehensive Cancer Center na Sveučilištu Miami Miller School of Medicine pokazali su da mogu zaobići ključni mehanizam kod raka prostate otpornog na kastraciju (CRPC), potencijalno čineći imunoterapije učinkovitijima. Infuzijom dušikovog oksida (NO) u životinjske modele, tim je smanjio tumore i otvorio put mogućim kombiniranim terapijama. Studija je objavljena u časopisu Nature Cell Death & Disease.

Pokazali smo da tretiranjem ovih životinja egzogenim dušikovim oksidom smanjujemo oksidativni stres, senzibiliziramo tumore na terapiju koja blokira CSF1 receptor i ponovno uspostavljamo ravnotežu imunoloških komponenti u tumorskom mikrookruženju. To nam omogućuje smanjenje tereta ovih vrlo otpornih tumora.”

Himanshu Arora, dr. sc., docent na Urološkom institutu Sylvester and Desai Sethi

Mnogi tumori prostate u početku reagiraju na antihormonske terapije, ali s vremenom mogu razviti otpornost. Istraživači su tražili terapijske alternative, uključujući imunoterapije, ali s mješovitim rezultatima. Jedna potencijalna meta je CSF1 receptor, koji igra važnu ulogu u odabiru makrofaga koji nastanjuju mikrookruženje tumora.

"Receptor CSF1 regulira polarizaciju makrofaga", rekla je dr. Arora. "U ovom kontekstu, M1 makrofagi uništavaju tumorske stanice dok M2 makrofagi potiskuju imunološki odgovor. Ali mutacije mogu ponovno regulirati CSF1, stvarajući više M2 stanica i pomažući tumorskom mikrookruženju da raste i napreduje."

Utvrdite zašto inhibicija CDF1 može biti neuspješna

Znanstvenici su pokušali blokirati CSF1 i vratiti kontrolu nad tumorima, ali ovaj pristup je do sada bio neuspješan, što sugerira da je nešto drugo u igri.

U studiji je tim identificirao niz razloga zašto inhibicija CSF1 može biti neuspješna. Jedan od problema bio je povećani oksidativni stres u mikrookruženju tumora, koji se suprotstavlja inhibiciji CSF1 narušavanjem stanične ravnoteže između oksidirajućih molekula i antioksidansa.

Što je još važnije, istraživači su pokazali da enzim nazvan dušikov oksid sintaza 3 (NOS3) gubi svoju funkciju, prestaje proizvoditi NO i stvara lanac događaja. Bez NO, receptor CSF1 ne može se nitrozilirati, modifikacija proteina koja kritično utječe na njegovu funkciju. Kao rezultat toga, ne-nitrozilirani protein ne može pravilno regulirati ravnotežu između M1 i M2 makrofaga, jačajući mikrookruženje raka i pomažući tumorima da se odupru inhibiciji CSF1.

Tim je otkrio da infuzijom NO mogu smanjiti oksidativni stres i podržati nitrozilaciju CSF1, čime se poboljšava inhibicija CSF1 i smanjuju tumori prostate.

"Ovaj rad je velika stvar jer nam pomaže razumjeti ovaj važan put i ima jasne implikacije za liječenje", rekao je Joshua Hare, MD, glavni znanstveni direktor Miller School i profesor molekularne i stanične farmakologije. "Odobrenje nitrozilacije u ovom proteinu ima dramatičan utjecaj na liječenje u ovom modelu raka prostate i iznimno je uzbudljivo."

Dodatna istraživanja

Ovaj rad je samo početak za dr. Arora. Također radi s izvanrednim profesorom Fangliang Zhangom, Ph.D. zajedno kako bismo razumjeli kako nitrozilacija i druga modifikacija proteina, nazvana arginilacija, utječu na imunološki otpor kod raka prostate visokog stupnja. Osim toga, laboratorij Arora proučava kako ti mehanizmi mogu utjecati na učinkovitost drugih imunoterapija kao što su inhibitori PD-L1 kontrolnih točaka.

"Možemo kombinirati ove imunoterapije s NO kako bismo ih učinili učinkovitijima", rekla je dr. Arora. "Nadamo se da ćemo započeti preliminarne kliničke studije faze 1 kako bismo testirali ove terapije u kombinaciji i nadamo se da ćemo poboljšati rezultate pacijenata."

Partneri u studiji bili su klinički istraživači Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, i Sanoj Punnen, MD; postdoktorandi Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi i Raul Dulce; te studenti medicine i pripravnici Manish Kuchakulla, dr. med., Yash Soni i Khushi Shah.

“Ovaj je članak rezultat napornog rada i ustrajnog doprinosa cijelog tima,” rekla je dr. Arora. "Duboko smo zahvalni na kontinuiranoj potpori koju smo dobili od Sylvestera, Desai Sethi Urology Institute i American Cancer Society, što nam je omogućilo provođenje ovog sveobuhvatnog istraživanja."

Izvor:

Zdravstveni sustav Sveučilišta Miami, Medicinski fakultet Miller

Referenca:

Firdaus, F., et al. (2022) S-nitrozilacija CSF1 receptora povećava učinkovitost CSF1R blokade protiv raka prostate. Smrt i bolest stanica. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.