A kutatók megkerülik a kasztráció-rezisztens prosztatarák egyik kulcsfontosságú mechanizmusát

A kutatók megkerülik a kasztráció-rezisztens prosztatarák egyik kulcsfontosságú mechanizmusát

A Miami Miller Egyetem Orvostudományi Karának Sylvester Comprehensive Cancer Centerének kutatói kimutatták, hogy képesek megkerülni a kasztráció-rezisztens prosztatarák (CRPC) egyik kulcsfontosságú mechanizmusát, ami potenciálisan hatékonyabbá teheti az immunterápiákat. A nitrogén-monoxid (NO) állatmodellekbe való bejuttatásával a csapat csökkentette a daganatok számát, és megnyitotta az utat a lehetséges kombinált terápiák előtt. A tanulmány a Nature Cell Death & Disease folyóiratban jelent meg.

Kimutattuk, hogy ezen állatok exogén nitrogén-oxiddal történő kezelésével csökkentjük az oxidatív stresszt, érzékenyítjük a daganatokat a CSF1 receptort blokkoló terápiára, és helyreállítjuk az immunkomponensek egyensúlyát a tumor mikrokörnyezetében. Ez lehetővé teszi számunkra, hogy csökkentsük ezeknek a rendkívül ellenálló daganatoknak a terhét.”

Himanshu Arora, Ph.D., a Sylvester és a Desai Sethi Urológiai Intézet adjunktusa

Sok prosztatadaganat kezdetben reagál az antihormonterápiákra, de idővel rezisztencia alakulhat ki. A kutatók terápiás alternatívákat kerestek, beleértve az immunterápiát is, de vegyes eredményekkel. Az egyik lehetséges célpont a CSF1 receptor, amely fontos szerepet játszik a tumor mikrokörnyezetét benépesítő makrofágok kiválasztásában.

"A CSF1 receptor szabályozza a makrofágok polarizációját" - mondta Dr. Arora. "Ebben az összefüggésben az M1 makrofágok elpusztítják a tumorsejteket, míg az M2 makrofágok elnyomják az immunválaszt. A mutációk azonban újraszabályozhatják a CSF1-et, több M2 sejtet hoznak létre, és elősegítik a tumor mikrokörnyezetének növekedését és virágzását."

Határozza meg, miért nem sikerülhet a CDF1 gátlása

A tudósok megpróbálták blokkolni a CSF1-et, és visszaszerezni a kontrollt a daganatok felett, de ez a megközelítés eddig nem járt sikerrel, ami arra utal, hogy valami másról van szó.

A vizsgálat során a csapat számos okot azonosított, amelyek miatt a CSF1 gátlása sikertelen lehet. Az egyik probléma a megnövekedett oxidatív stressz volt a tumor mikrokörnyezetében, amely ellensúlyozza a CSF1 gátlást az oxidáló molekulák és az antioxidánsok közötti sejtek egyensúlyának megzavarásával.

Ennél is fontosabb, hogy a kutatók kimutatták, hogy a nitrogén-monoxid-szintáz 3 (NOS3) nevű enzim elveszti funkcióját, leállítja az NO-termelést, és eseményláncot hoz létre. NO nélkül a CSF1 receptor nem nitrozilálható, ez a fehérje módosulás kritikusan befolyásolja működését. Ennek eredményeként a nem nitrozilált fehérje nem képes megfelelően szabályozni az M1 és M2 makrofágok közötti egyensúlyt, erősíti a rák mikrokörnyezetét és segít a daganatoknak ellenállni a CSF1 gátlásának.

A csapat úgy találta, hogy NO beadásával csökkenthetik az oxidatív stresszt és támogathatják a CSF1 nitrozilációját, ezáltal javítva a CSF1 gátlását és csökkentve a prosztata daganatok számát.

"Ez a cikk nagy dolog, mert segít megérteni ezt a fontos utat, és egyértelmű kihatásai vannak a kezelésre" - mondta Joshua Hare, MD, a Miller School tudományos igazgatója és a molekuláris és sejtfarmakológia professzora. "A nitroziláció jóváhagyása ebben a fehérjében drámai hatással van a kezelésre ebben a prosztatarák modellben, és rendkívül izgalmas."

Kiegészítő kutatás

Ez a munka csak a kezdet Dr. Arora számára. Együttműködik Fangliang Zhang egyetemi docenssel, Ph.D. együtt, hogy megértsük, hogyan befolyásolja a nitroziláció és egy másik fehérjemódosítás, az úgynevezett arginiláció az immunrezisztenciát magas fokú prosztatarák esetén. Ezenkívül az Arora laboratórium azt vizsgálja, hogy ezek a mechanizmusok hogyan befolyásolhatják más immunterápiák, például a PD-L1 ellenőrzőpont-gátlók hatékonyságát.

„Ezeket az immunterápiákat kombinálhatjuk NO-val, hogy hatékonyabbá tegyük őket” – mondta Dr. Arora. "Reméljük, hogy megkezdjük az első fázisú klinikai vizsgálatokat, hogy ezeket a terápiákat kombinálva teszteljék, és remélhetőleg javítsák a betegek kimenetelét."

A vizsgálatban részt vett klinikai kutatók Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD és Sanoj Punnen, MD; posztdoktori kutatók, Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi és Raul Dulce; valamint orvostanhallgatók és gyakornokok Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni és Khushi Shah.

„Ez a cikk az egész csapat kemény munkájának és kitartó közreműködésének eredménye” – mondta Dr. Arora. „Mélyen hálásak vagyunk a folyamatos támogatásért, amelyet Sylvestertől, a Desai Sethi Urológiai Intézettől és az American Cancer Society-től kaptunk, amely lehetővé tette számunkra ennek az átfogó kutatásnak a lefolytatását.”

Forrás:

University of Miami Health System, Miller School of Medicine

Referencia:

Firdaus, F. és mtsai. (2022) A CSF1 receptor S-nitrozilációja növeli a prosztatarák elleni CSF1R blokád hatékonyságát. Sejthalál és betegség. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.