I ricercatori aggirano un meccanismo chiave nel cancro alla prostata resistente alla castrazione

I ricercatori aggirano un meccanismo chiave nel cancro alla prostata resistente alla castrazione

I ricercatori del Sylvester Comprehensive Cancer Center della Miller School of Medicine dell’Università di Miami hanno dimostrato di poter bypassare un meccanismo chiave nel cancro alla prostata resistente alla castrazione (CRPC), rendendo potenzialmente le immunoterapie più efficaci. Infondendo l’ossido nitrico (NO) in modelli animali, il team ha ridotto i tumori e ha aperto la strada a possibili terapie combinate. Lo studio è stato pubblicato su Nature Cell Death & Disease.

Abbiamo dimostrato che trattando questi animali con ossido nitrico esogeno, riduciamo lo stress ossidativo, sensibilizziamo i tumori alla terapia che blocca il recettore CSF1 e riequilibriamo i componenti immunitari nel microambiente tumorale. Ciò ci consente di ridurre il peso di questi tumori altamente resistenti”.

Himanshu Arora, Ph.D., professore assistente al Sylvester and Desai Sethi Urology Institute

Molti tumori della prostata inizialmente rispondono alle terapie antiormonali, ma possono sviluppare resistenza nel tempo. I ricercatori hanno cercato alternative terapeutiche, comprese le immunoterapie, ma con risultati contrastanti. Un potenziale bersaglio è il recettore CSF1, che svolge un ruolo importante nella selezione dei macrofagi che popolano il microambiente tumorale.

"Il recettore CSF1 regola la polarizzazione dei macrofagi", ha affermato il dottor Arora. “In questo contesto, i macrofagi M1 distruggono le cellule tumorali mentre i macrofagi M2 sopprimono la risposta immunitaria. Ma le mutazioni possono riregolare il CSF1, creando più cellule M2 e aiutando il microambiente tumorale a crescere e prosperare”.

Identificare perché l'inibizione di CDF1 potrebbe fallire

Gli scienziati hanno cercato di bloccare il CSF1 e riprendere il controllo dei tumori, ma questo approccio finora non ha avuto successo, suggerendo che c’è qualcos’altro in gioco.

Nello studio, il team ha identificato una serie di ragioni per cui l’inibizione del CSF1 potrebbe fallire. Un problema è stato l’aumento dello stress ossidativo nel microambiente tumorale, che contrasta l’inibizione del CSF1 interrompendo l’equilibrio cellulare tra molecole ossidanti e antiossidanti.

Ancora più importante, i ricercatori hanno dimostrato che un enzima chiamato ossido nitrico sintasi 3 (NOS3) perde la sua funzione, smette di produrre NO e crea una catena di eventi. Senza NO, il recettore CSF1 non può essere nitrosilato, una modificazione proteica che influenza in modo critico la sua funzione. Di conseguenza, la proteina non nitrosilata non è in grado di regolare adeguatamente l’equilibrio tra i macrofagi M1 e M2, rafforzando il microambiente del cancro e aiutando i tumori a resistere all’inibizione del CSF1.

Il team ha scoperto che infondendo NO si potrebbe ridurre lo stress ossidativo e supportare la nitrosilazione del CSF1, migliorando così l’inibizione del CSF1 e riducendo i tumori della prostata.

"Questo articolo è importante perché ci aiuta a comprendere questo importante percorso e ha chiare implicazioni per il trattamento", ha affermato Joshua Hare, MD, direttore scientifico della Miller School e professore di farmacologia molecolare e cellulare. “L’approvazione della nitrosilazione in questa proteina ha un impatto drammatico sul trattamento in questo modello di cancro alla prostata ed è estremamente entusiasmante”.

Ulteriori ricerche

Questo lavoro è solo l'inizio per il dottor Arora. Lavora anche con il professore associato Fangliang Zhang, Ph.D. insieme per capire come la nitrosilazione e un’altra modificazione proteica, chiamata arginilazione, influenzano la resistenza immunitaria nel cancro alla prostata ad alto grado. Inoltre, il laboratorio di Arora sta studiando come questi meccanismi possano influenzare l’efficacia di altre immunoterapie come gli inibitori del checkpoint PD-L1.

“Possiamo combinare queste immunoterapie con NO per renderle più efficaci”, ha affermato il dottor Arora. “Speriamo di avviare studi clinici preliminari di Fase 1 per testare queste terapie in combinazione e, si spera, migliorare i risultati per i pazienti”.

I partner dello studio includevano i ricercatori clinici Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD e Sanoj Punnen, MD; i ricercatori post-dottorato Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi e Raul Dulce; e gli studenti di medicina e stagisti Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni e Khushi Shah.

"Questo articolo è il risultato del duro lavoro e dei contributi persistenti dell'intero team", ha affermato il dottor Arora. “Siamo profondamente grati per il continuo sostegno che abbiamo ricevuto da Sylvester, dal Desai Sethi Urology Institute e dall’American Cancer Society, che ci ha permesso di condurre questa ricerca completa”.

Fonte:

Sistema sanitario dell'Università di Miami, Miller School of Medicine

Riferimento:

Firdaus, F., et al. (2022) La S-nitrosilazione del recettore CSF1 aumenta l’efficacia del blocco del CSF1R contro il cancro alla prostata. Morte cellulare e malattia. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

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