Tyrėjai apeina pagrindinį kastracijai atsparaus prostatos vėžio mechanizmą

Tyrėjai apeina pagrindinį kastracijai atsparaus prostatos vėžio mechanizmą

Majamio Millerio universiteto medicinos mokyklos Sylvesterio visuotinio vėžio centro mokslininkai parodė, kad jie gali apeiti pagrindinį kastracijai atsparaus prostatos vėžio (CRPC) mechanizmą, todėl imunoterapija gali būti veiksmingesnė. Į gyvūnų modelius įpylus azoto oksido (NO), komanda sumažino navikus ir atvėrė kelią galimam kombinuotam gydymui. Tyrimas buvo paskelbtas Nature Cell Death & Disease.

Įrodėme, kad gydydami šiuos gyvūnus egzogeniniu azoto oksidu, sumažiname oksidacinį stresą, įjautriname navikus CSF1 receptorius blokuojančiai terapijai ir atkuriame imuninių komponentų pusiausvyrą naviko mikroaplinkoje. Tai leidžia mums sumažinti šių labai atsparių navikų naštą.

Himanshu Arora, Ph.D., Sylvesterio ir Desai Sethi urologijos instituto docentas

Daugelis prostatos navikų iš pradžių reaguoja į antihormoninį gydymą, tačiau laikui bėgant gali išsivystyti atsparumas. Tyrėjai ieškojo terapinių alternatyvų, įskaitant imunoterapiją, tačiau rezultatai buvo skirtingi. Vienas iš galimų taikinių yra CSF1 receptoriai, kurie atlieka svarbų vaidmenį atrenkant makrofagus, kurie apgyvendina naviko mikroaplinką.

"CSF1 receptorius reguliuoja makrofagų poliarizaciją", - sakė dr. Arora. "Šiame kontekste M1 makrofagai naikina naviko ląsteles, o M2 makrofagai slopina imuninį atsaką. Tačiau mutacijos gali iš naujo reguliuoti CSF1, sukurdamos daugiau M2 ląstelių ir padėdami auglio mikroaplinkai augti ir klestėti."

Nustatykite, kodėl CDF1 slopinimas gali nepavykti

Mokslininkai bandė blokuoti CSF1 ir susigrąžinti navikų kontrolę, tačiau šis metodas iki šiol buvo nesėkmingas, o tai rodo, kad yra kažkas kito.

Tyrimo metu komanda nustatė keletą priežasčių, kodėl CSF1 slopinimas gali nepavykti. Viena iš problemų buvo padidėjęs oksidacinis stresas naviko mikroaplinkoje, kuris neutralizuoja CSF1 slopinimą, sutrikdydamas ląstelių pusiausvyrą tarp oksiduojančių molekulių ir antioksidantų.

Dar svarbiau, kad mokslininkai parodė, kad fermentas, vadinamas azoto oksido sintaze 3 (NOS3), praranda savo funkciją, nustoja gaminti NO ir sukuria įvykių grandinę. Be NO, CSF1 receptorius negali būti nitrozilintas, o tai yra baltymo modifikacija, kuri labai įtakoja jo funkciją. Dėl to nenitrozilintas baltymas negali tinkamai reguliuoti pusiausvyros tarp M1 ir M2 makrofagų, stiprina vėžio mikroaplinką ir padeda navikams atsispirti CSF1 slopinimui.

Komanda nustatė, kad infuzuojant NO, jie gali sumažinti oksidacinį stresą ir palaikyti CSF1 nitrozilinimą, taip pagerindami CSF1 slopinimą ir mažindami prostatos navikus.

"Šis dokumentas yra didelis dalykas, nes jis padeda mums suprasti šį svarbų kelią ir turi aiškią reikšmę gydymui", - sakė Joshua Hare, MD, Miller mokyklos vyriausiasis mokslo darbuotojas ir molekulinės ir ląstelių farmakologijos profesorius. "Šio baltymo nitrozilinimo patvirtinimas turi didžiulį poveikį gydymui šiuo prostatos vėžio modeliu ir yra labai įdomus."

Papildomi tyrimai

Šis darbas daktarui Arorai – tik pradžia. Jis taip pat dirba su docentu Fangliang Zhang, Ph.D. kartu, kad suprastume, kaip nitrozilinimas ir kita baltymų modifikacija, vadinama arginilinimas, daro įtaką imuniniam atsparumui sergant aukšto laipsnio prostatos vėžiu. Be to, Arora laboratorija tiria, kaip šie mechanizmai gali turėti įtakos kitų imunoterapijų, tokių kaip PD-L1 kontrolinio taško inhibitoriai, veiksmingumui.

„Mes galime derinti šias imunoterapijas su NO, kad jos būtų veiksmingesnės“, – sakė dr. Arora. „Tikimės pradėti preliminarius 1 fazės klinikinius tyrimus, kad išbandytume šiuos gydymo būdus kartu ir, tikimės, pagerintų pacientų rezultatus.

Tyrimo partneriai buvo klinikiniai mokslininkai Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD ir Sanoj Punnen, MD; podoktorantūros mokslininkai Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi ir Raul Dulce; ir medicinos studentai bei stažuotojai Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni ir Khushi Shah.

„Šis straipsnis yra visos komandos sunkaus darbo ir atkaklaus indėlio rezultatas“, – sakė dr. Arora. „Esame labai dėkingi už nuolatinę paramą, kurią gavome iš Sylvesterio, Desai Sethi Urologijos instituto ir Amerikos vėžio draugijos, kuri leido mums atlikti šį išsamų tyrimą.

Šaltinis:

Majamio universiteto sveikatos sistema, Millerio medicinos mokykla

Nuoroda:

Firdaus, F. ir kt. (2022) CSF1 receptoriaus S-nitrozilinimas padidina CSF1R blokados veiksmingumą prieš prostatos vėžį. Ląstelių mirtis ir ligos. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.