Pētnieki apiet galveno mehānismu pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi

Pētnieki apiet galveno mehānismu pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi

Maiami Millera Universitātes Medicīnas skolas Sylvester Comprehensive Cancer Center pētnieki ir parādījuši, ka viņi var apiet galveno mehānismu pret kastrāciju rezistentu prostatas vēzi (CRPC), tādējādi potenciāli padarot imūnterapijas efektīvākas. Ievadot slāpekļa oksīdu (NO) dzīvnieku modeļos, komanda samazināja audzējus un pavēra ceļu iespējamām kombinētām terapijām. Pētījums tika publicēts Nature Cell Death & Disease.

Mēs esam parādījuši, ka, ārstējot šos dzīvniekus ar eksogēno slāpekļa oksīdu, mēs samazinām oksidatīvo stresu, sensibilizējam audzējus pret terapiju, kas bloķē CSF1 receptoru, un līdzsvarojam imūnkomponentus audzēja mikrovidē. Tas ļauj mums samazināt šo ļoti izturīgo audzēju slogu.

Himanšu Arora, Ph.D., Silvestra un Desai Seti Uroloģijas institūta docents

Daudzi prostatas audzēji sākotnēji reaģē uz antihormonu terapiju, bet laika gaitā var attīstīties rezistence. Pētnieki ir meklējuši terapeitiskas alternatīvas, tostarp imūnterapijas, bet ar dažādiem rezultātiem. Viens no potenciālajiem mērķiem ir CSF1 receptors, kam ir svarīga loma makrofāgu atlasē, kas apdzīvo audzēja mikrovidi.

"CSF1 receptors regulē makrofāgu polarizāciju," sacīja Dr. Arora. "Šajā kontekstā M1 makrofāgi iznīcina audzēja šūnas, bet M2 makrofāgi nomāc imūnreakciju. Taču mutācijas var no jauna regulēt CSF1, radot vairāk M2 šūnu un palīdzot audzēja mikrovidei augt un attīstīties."

Nosakiet, kāpēc CDF1 inhibīcija var neizdoties

Zinātnieki ir mēģinājuši bloķēt CSF1 un atgūt kontroli pār audzējiem, taču šī pieeja līdz šim ir bijusi neveiksmīga, kas liecina, ka ir kaut kas cits.

Pētījumā komanda identificēja vairākus iemeslus, kāpēc CSF1 inhibīcija var neizdoties. Viena problēma bija paaugstināts oksidatīvais stress audzēja mikrovidē, kas neitralizē CSF1 inhibīciju, izjaucot šūnu līdzsvaru starp oksidējošām molekulām un antioksidantiem.

Vēl svarīgāk ir tas, ka pētnieki parādīja, ka enzīms, ko sauc par slāpekļa oksīda sintāzi 3 (NOS3), zaudē savu funkciju, pārstāj ražot NO un rada notikumu ķēdi. Bez NO CSF1 receptoru nevar nitrozilēt, proteīna modifikāciju, kas kritiski ietekmē tā darbību. Tā rezultātā nenitrozilētais proteīns nespēj pareizi regulēt līdzsvaru starp M1 un M2 makrofāgiem, stiprinot vēža mikrovidi un palīdzot audzējiem pretoties CSF1 inhibīcijai.

Komanda atklāja, ka, ievadot NO, tie var samazināt oksidatīvo stresu un atbalstīt CSF1 nitrozilāciju, tādējādi uzlabojot CSF1 inhibīciju un samazinot prostatas audzējus.

"Šis dokuments ir liels darījums, jo tas palīdz mums izprast šo svarīgo ceļu un tam ir skaidra ietekme uz ārstēšanu," sacīja Džošua Hare, MD, Millera skolas galvenais zinātniskais darbinieks un molekulārās un šūnu farmakoloģijas profesors. "Nitrozilācijas apstiprināšana šajā proteīnā dramatiski ietekmē ārstēšanu šajā prostatas vēža modelī un ir ārkārtīgi aizraujoša."

Papildu pētījumi

Šis darbs doktoram Aroram ir tikai sākums. Viņš strādā arī ar asociēto profesoru Fangliangu Džanu, Ph.D. kopā, lai saprastu, kā nitrozilēšana un cita proteīna modifikācija, ko sauc par arginilāciju, ietekmē imūnrezistenci augstas pakāpes prostatas vēža gadījumā. Turklāt Arora laboratorija pēta, kā šie mehānismi var ietekmēt citu imūnterapiju, piemēram, PD-L1 kontrolpunkta inhibitoru, efektivitāti.

"Mēs varam apvienot šīs imūnterapijas ar NO, lai padarītu tās efektīvākas," sacīja Dr. Arora. "Mēs ceram sākt provizoriskus 1. fāzes klīniskos pētījumus, lai pārbaudītu šīs terapijas kombinācijā un, cerams, uzlabotu pacientu rezultātus."

Pētījuma partneri bija klīniskie pētnieki Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, un Sanoj Punnen, MD; pēcdoktorantūras pētnieki Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi un Raul Dulce; un medicīnas studenti un praktikanti Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni un Khushi Shah.

"Šis raksts ir visas komandas smaga darba un neatlaidīga ieguldījuma rezultāts," sacīja Dr. Arora. "Mēs esam ļoti pateicīgi par pastāvīgo atbalstu, ko esam saņēmuši no Silvestra, Desai Sethi Uroloģijas institūta un Amerikas vēža biedrības, kas ļāva mums veikt šo visaptverošo pētījumu."

Avots:

Maiami Universitātes Veselības sistēmas Millera Medicīnas skola

Atsauce:

Firdaus, F., et al. (2022) CSF1 receptoru S-nitrozilēšana palielina CSF1R blokādes efektivitāti pret prostatas vēzi. Šūnu nāve un slimības. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.