Onderzoekers omzeilen een sleutelmechanisme bij castratieresistente prostaatkanker

Onderzoekers omzeilen een sleutelmechanisme bij castratieresistente prostaatkanker

Onderzoekers van het Sylvester Comprehensive Cancer Center van de Miller School of Medicine van de Universiteit van Miami hebben aangetoond dat ze een sleutelmechanisme bij castratieresistente prostaatkanker (CRPC) kunnen omzeilen, waardoor immuuntherapieën mogelijk effectiever worden. Door stikstofmonoxide (NO) in diermodellen te injecteren, kromp het team tumoren en maakte het de weg vrij voor mogelijke combinatietherapieën. De studie werd gepubliceerd in Nature Cell Death & Disease.

We hebben aangetoond dat we, door deze dieren te behandelen met exogeen stikstofmonoxide, oxidatieve stress verminderen, tumoren gevoelig maken voor therapie die de CSF1-receptor blokkeert en de immuuncomponenten in de micro-omgeving van de tumor opnieuw in evenwicht brengen. Hierdoor kunnen we de last van deze zeer resistente tumoren verminderen.”

Himanshu Arora, Ph.D., assistent-professor aan het Sylvester en Desai Sethi Urology Institute

Veel prostaattumoren reageren aanvankelijk op antihormoontherapieën, maar kunnen in de loop van de tijd resistentie ontwikkelen. Onderzoekers hebben therapeutische alternatieven gezocht, waaronder immuuntherapieën, maar met gemengde resultaten. Eén potentieel doelwit is de CSF1-receptor, die een belangrijke rol speelt bij de selectie van macrofagen die de micro-omgeving van de tumor bevolken.

“De CSF1-receptor reguleert de polarisatie van macrofagen”, zegt Dr. Arora. "In deze context vernietigen M1-macrofagen tumorcellen, terwijl M2-macrofagen de immuunrespons onderdrukken. Maar mutaties kunnen CSF1 opnieuw reguleren, waardoor meer M2-cellen ontstaan ​​en de micro-omgeving van de tumor helpt groeien en bloeien."

Identificeer waarom CDF1-remming mogelijk mislukt

Wetenschappers hebben geprobeerd CSF1 te blokkeren en de controle over tumoren terug te krijgen, maar deze aanpak is tot nu toe niet succesvol gebleken, wat erop wijst dat er iets anders aan de hand is.

In de studie identificeerde het team een ​​aantal redenen waarom CSF1-remming mogelijk mislukt. Eén probleem was de verhoogde oxidatieve stress in de micro-omgeving van de tumor, die de CSF1-remming tegengaat door het cellulaire evenwicht tussen oxiderende moleculen en antioxidanten te verstoren.

Belangrijker nog is dat de onderzoekers hebben aangetoond dat een enzym genaamd stikstofoxidesynthase 3 (NOS3) zijn functie verliest, stopt met de productie van NO en een reeks gebeurtenissen creëert. Zonder NO kan de CSF1-receptor niet worden genitrosyleerd, een eiwitmodificatie die de functie ervan kritisch beïnvloedt. Als gevolg hiervan is het niet-genitrosyleerde eiwit niet in staat de balans tussen M1- en M2-macrofagen goed te reguleren, waardoor de micro-omgeving van kanker wordt versterkt en tumoren worden geholpen CSF1-remming te weerstaan.

Het team ontdekte dat ze door het inbrengen van NO de oxidatieve stress konden verminderen en de CSF1-nitrosylatie konden ondersteunen, waardoor de CSF1-remming werd verbeterd en de prostaattumoren kleiner werden.

“Dit artikel is van groot belang omdat het ons helpt deze belangrijke route te begrijpen en duidelijke implicaties heeft voor de behandeling”, zegt Joshua Hare, MD, hoofd wetenschappelijk directeur van de Miller School en hoogleraar moleculaire en cellulaire farmacologie. “De goedkeuring van nitrosylatie in dit eiwit heeft een dramatische impact op de behandeling van dit prostaatkankermodel en is buitengewoon opwindend.”

Aanvullend onderzoek

Dit werk is slechts een begin voor Dr. Arora. Hij werkt ook samen met universitair hoofddocent Fangliang Zhang, Ph.D. samen om te begrijpen hoe nitrosylatie en een andere eiwitmodificatie, arginylatie genaamd, de immuunresistentie bij hoogwaardige prostaatkanker beïnvloeden. Daarnaast onderzoekt het Arora-lab hoe deze mechanismen de effectiviteit van andere immuuntherapieën, zoals PD-L1-checkpointremmers, kunnen beïnvloeden.

“We kunnen deze immuuntherapieën combineren met NO om ze effectiever te maken,” zei Dr. Arora. “We hopen te beginnen met voorlopige klinische fase 1-onderzoeken om deze therapieën in combinatie te testen en hopelijk de patiëntresultaten te verbeteren.”

Studiepartners waren onder meer klinische onderzoekers Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, en Sanoj Punnen, MD; postdoctorale onderzoekers Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi en Raul Dulce; en medische studenten en stagiaires Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni en Khushi Shah.

“Dit artikel is het resultaat van hard werken en aanhoudende bijdragen van het hele team”, aldus Dr. Arora. “We zijn zeer dankbaar voor de voortdurende steun die we hebben ontvangen van Sylvester, het Desai Sethi Urology Institute en de American Cancer Society, waardoor we dit uitgebreide onderzoek hebben kunnen uitvoeren.”

Bron:

Universiteit van Miami Health System, Miller School of Medicine

Referentie:

Firdaus, F., et al. (2022) S-nitrosylering van de CSF1-receptor verhoogt de effectiviteit van CSF1R-blokkade tegen prostaatkanker. Celdood en ziekte. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.