Forskere omgår en nøkkelmekanisme ved kastrasjonsresistent prostatakreft

Forskere omgår en nøkkelmekanisme ved kastrasjonsresistent prostatakreft

Forskere ved Sylvester Comprehensive Cancer Center ved University of Miami Miller School of Medicine har vist at de kan omgå en nøkkelmekanisme i kastrasjonsresistent prostatakreft (CRPC), og potensielt gjøre immunterapier mer effektive. Ved å tilføre nitrogenoksid (NO) i dyremodeller, krympet teamet svulster og banet vei for mulige kombinasjonsterapier. Studien ble publisert i Nature Cell Death & Disease.

Vi har vist at ved å behandle disse dyrene med eksogent nitrogenoksid, reduserer vi oksidativt stress, sensibiliserer svulster for terapi som blokkerer CSF1-reseptoren og rebalanserer immunkomponenter i tumormikromiljøet. Dette tillater oss å redusere byrden av disse svært resistente svulstene."

Himanshu Arora, Ph.D., assisterende professor ved Sylvester og Desai Sethi Urology Institute

Mange prostatasvulster reagerer i utgangspunktet på antihormonbehandlinger, men kan utvikle resistens over tid. Forskere har søkt etter terapeutiske alternativer, inkludert immunterapi, men med blandede resultater. Et potensielt mål er CSF1-reseptoren, som spiller en viktig rolle i utvalget av makrofager som befolker tumormikromiljøet.

"CSF1-reseptoren regulerer makrofagpolarisering," sa Dr. Arora. "I denne sammenhengen ødelegger M1-makrofager tumorceller mens M2-makrofager undertrykker immunresponsen. Men mutasjoner kan reregulere CSF1, skape flere M2-celler og hjelpe tumormikromiljøet til å vokse og trives."

Identifiser hvorfor CDF1-hemming kan mislykkes

Forskere har forsøkt å blokkere CSF1 og gjenvinne kontroll over svulster, men denne tilnærmingen har så langt vært mislykket, noe som tyder på at noe annet er på spill.

I studien identifiserte teamet en rekke årsaker til at CSF1-hemming kan mislykkes. Et problem var økt oksidativt stress i tumormikromiljøet, som motvirker CSF1-hemming ved å forstyrre den cellulære balansen mellom oksiderende molekyler og antioksidanter.

Enda viktigere, forskerne viste at et enzym kalt nitrogenoksidsyntase 3 (NOS3) mister sin funksjon, slutter å produsere NO og skaper en kjede av hendelser. Uten NO kan ikke CSF1-reseptoren nitrosyleres, en proteinmodifikasjon som kritisk påvirker funksjonen. Som et resultat er det ikke-nitrosylerte proteinet ikke i stand til å regulere balansen mellom M1- og M2-makrofager på riktig måte, noe som styrker kreftmikromiljøet og hjelper svulster å motstå CSF1-hemming.

Teamet fant at ved å tilføre NO, kunne de redusere oksidativt stress og støtte CSF1 nitrosylering, og dermed forbedre CSF1-hemming og krympe prostatasvulster.

"Denne artikkelen er en stor sak fordi den hjelper oss å forstå denne viktige veien og har klare implikasjoner for behandling," sa Joshua Hare, MD, sjefvitenskapelig offiser ved Miller School og professor i molekylær og cellulær farmakologi. "Godkjenningen av nitrosylering i dette proteinet har en dramatisk innvirkning på behandlingen i denne prostatakreftmodellen og er ekstremt spennende."

Ytterligere forskning

Dette arbeidet er bare en begynnelse for Dr. Arora. Han jobber også med førsteamanuensis Fangliang Zhang, Ph.D. sammen for å forstå hvordan nitrosylering og en annen proteinmodifikasjon, kalt arginylering, påvirker immunresistens ved høygradig prostatakreft. I tillegg studerer Arora-laboratoriet hvordan disse mekanismene kan påvirke effektiviteten til andre immunterapier som PD-L1-kontrollpunkthemmere.

"Vi kan kombinere disse immunterapiene med NO for å gjøre dem mer effektive," sa Dr. Arora. "Vi håper å starte foreløpige fase 1 kliniske studier for å teste disse terapiene i kombinasjon og forhåpentligvis forbedre pasientresultatene."

Studiepartnere inkluderte kliniske forskere Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, og ​​Sanoj Punnen, MD; postdoktorale forskere Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi og Raul Dulce; og medisinstudenter og praktikanter Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni og Khushi Shah.

"Denne artikkelen er resultatet av hardt arbeid og vedvarende bidrag fra hele teamet," sa Dr. Arora. "Vi er dypt takknemlige for den fortsatte støtten vi har mottatt fra Sylvester, Desai Sethi Urology Institute og American Cancer Society, som har gjort oss i stand til å gjennomføre denne omfattende forskningen."

Kilde:

University of Miami Health System, Miller School of Medicine

Referanse:

Firdaus, F., et al. (2022) S-nitrosylering av CSF1-reseptoren øker effektiviteten av CSF1R-blokkering mot prostatakreft. Celledød og sykdom. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.