Pesquisadores contornam um mecanismo chave no câncer de próstata resistente à castração

Pesquisadores contornam um mecanismo chave no câncer de próstata resistente à castração

Pesquisadores do Sylvester Comprehensive Cancer Center da University of Miami Miller School of Medicine mostraram que podem contornar um mecanismo chave no câncer de próstata resistente à castração (CRPC), potencialmente tornando as imunoterapias mais eficazes. Ao infundir óxido nítrico (NO) em modelos animais, a equipe reduziu os tumores e abriu caminho para possíveis terapias combinadas. O estudo foi publicado na Nature Cell Death & Disease.

Mostramos que ao tratar esses animais com óxido nítrico exógeno, reduzimos o estresse oxidativo, sensibilizamos os tumores à terapia que bloqueia o receptor CSF1 e reequilibramos os componentes imunológicos no microambiente tumoral. Isto permite-nos reduzir a carga destes tumores altamente resistentes.”

Himanshu Arora, Ph.D., professor assistente do Instituto de Urologia Sylvester e Desai Sethi

Muitos tumores da próstata respondem inicialmente às terapias anti-hormonais, mas podem desenvolver resistência ao longo do tempo. Os investigadores têm procurado alternativas terapêuticas, incluindo imunoterapias, mas com resultados mistos. Um alvo potencial é o receptor CSF1, que desempenha um papel importante na seleção de macrófagos que povoam o microambiente tumoral.

“O receptor CSF1 regula a polarização dos macrófagos”, disse o Dr. “Neste contexto, os macrófagos M1 destroem as células tumorais, enquanto os macrófagos M2 suprimem a resposta imunológica. Mas as mutações podem regular novamente o CSF1, criando mais células M2 e ajudando o microambiente tumoral a crescer e prosperar”.

Identifique por que a inibição de CDF1 pode falhar

Os cientistas tentaram bloquear o CSF1 e recuperar o controlo dos tumores, mas esta abordagem não teve sucesso até agora, sugerindo que algo mais está em jogo.

No estudo, a equipe identificou uma série de razões pelas quais a inibição do CSF1 pode falhar. Um problema foi o aumento do estresse oxidativo no microambiente tumoral, que neutraliza a inibição do CSF1 ao perturbar o equilíbrio celular entre moléculas oxidantes e antioxidantes.

Mais importante ainda, os investigadores mostraram que uma enzima chamada óxido nítrico sintase 3 (NOS3) perde a sua função, deixa de produzir NO e cria uma cadeia de eventos. Sem NO, o receptor CSF1 não pode ser nitrosilado, uma modificação proteica que influencia criticamente a sua função. Como resultado, a proteína não nitrosilada é incapaz de regular adequadamente o equilíbrio entre os macrófagos M1 e M2, fortalecendo o microambiente do cancro e ajudando os tumores a resistir à inibição do CSF1.

A equipe descobriu que, ao infundir NO, eles poderiam reduzir o estresse oxidativo e apoiar a nitrosilação do CSF1, melhorando assim a inibição do CSF1 e diminuindo os tumores da próstata.

“Este artigo é importante porque nos ajuda a compreender este importante caminho e tem implicações claras para o tratamento”, disse Joshua Hare, MD, diretor científico da Miller School e professor de farmacologia molecular e celular. “A aprovação da nitrosilação nesta proteína tem um impacto dramático no tratamento deste modelo de cancro da próstata e é extremamente emocionante.”

Pesquisa adicional

Este trabalho é apenas o começo para o Dr. Arora. Ele também trabalha com o Professor Associado Fangliang Zhang, Ph.D. juntos para entender como a nitrosilação e outra modificação proteica, chamada arginilação, influenciam a resistência imunológica no câncer de próstata de alto grau. Além disso, o laboratório Arora está estudando como esses mecanismos podem influenciar a eficácia de outras imunoterapias, como os inibidores do ponto de verificação PD-L1.

“Podemos combinar essas imunoterapias com NO para torná-las mais eficazes”, disse o Dr. Arora. “Esperamos iniciar ensaios clínicos preliminares de Fase 1 para testar essas terapias em combinação e, esperançosamente, melhorar os resultados dos pacientes.”

Os parceiros do estudo incluíram os pesquisadores clínicos Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, e Sanoj Punnen, MD; os pesquisadores de pós-doutorado Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi e Raul Dulce; e estudantes de medicina e estagiários Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni e Khushi Shah.

“Este artigo é o resultado do trabalho árduo e das contribuições persistentes de toda a equipe”, disse o Dr. “Estamos profundamente gratos pelo apoio contínuo que recebemos de Sylvester, do Desai Sethi Urology Institute e da American Cancer Society, que nos permitiu conduzir esta pesquisa abrangente.”

Fonte:

Sistema de Saúde da Universidade de Miami, Miller School of Medicine

Referência:

Firdaus, F., et al. (2022) A S-nitrosilação do receptor CSF1 aumenta a eficácia do bloqueio do CSF1R contra o câncer de próstata. Morte celular e doença. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

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