Cercetătorii ocolesc un mecanism cheie în cancerul de prostată rezistent la castrare

Cercetătorii ocolesc un mecanism cheie în cancerul de prostată rezistent la castrare

Cercetătorii de la Sylvester Comprehensive Cancer Center de la Universitatea din Miami Miller School of Medicine au arătat că pot ocoli un mecanism cheie în cancerul de prostată rezistent la castrare (CRPC), potențial făcând imunoterapiile mai eficiente. Prin infuzarea de oxid nitric (NO) în modelele animale, echipa a micșorat tumorile și a deschis calea pentru posibile terapii combinate. Studiul a fost publicat în Nature Cell Death & Disease.

Am arătat că prin tratarea acestor animale cu oxid nitric exogen, reducem stresul oxidativ, sensibilizăm tumorile la terapia care blochează receptorul CSF1 și reechilibram componentele imune din micromediul tumoral. Acest lucru ne permite să reducem povara acestor tumori foarte rezistente.”

Himanshu Arora, Ph.D., profesor asistent la Institutul de Urologie Sylvester și Desai Sethi

Multe tumori de prostată răspund inițial la terapiile antihormonale, dar pot dezvolta rezistență în timp. Cercetătorii au căutat alternative terapeutice, inclusiv imunoterapii, dar cu rezultate mixte. O țintă potențială este receptorul CSF1, care joacă un rol important în selecția macrofagelor care populează micromediul tumoral.

„Receptorul CSF1 reglează polarizarea macrofagelor”, a spus dr. Arora. „În acest context, macrofagele M1 distrug celulele tumorale, în timp ce macrofagele M2 suprimă răspunsul imun. Dar mutațiile pot regla din nou CSF1, creând mai multe celule M2 și ajutând micromediul tumoral să crească și să prospere”.

Identificați de ce inhibarea CDF1 poate eșua

Oamenii de știință au încercat să blocheze CSF1 și să recâștige controlul asupra tumorilor, dar această abordare nu a avut succes până acum, sugerând că altceva este în joc.

În studiu, echipa a identificat o serie de motive pentru care inhibarea CSF1 poate eșua. O problemă a fost creșterea stresului oxidativ în micromediul tumoral, care contracarează inhibarea CSF1 prin perturbarea echilibrului celular dintre moleculele oxidante și antioxidanți.

Mai important, cercetătorii au arătat că o enzimă numită oxid nitric sintază 3 (NOS3) își pierde funcția, încetează să producă NO și creează un lanț de evenimente. Fără NO, receptorul CSF1 nu poate fi nitrozilat, o modificare a proteinei care îi influențează critic funcția. Ca rezultat, proteina nenitrozilată nu este capabilă să regleze în mod corespunzător echilibrul dintre macrofagele M1 și M2, întărind micromediul cancerului și ajutând tumorile să reziste inhibării CSF1.

Echipa a descoperit că, prin infuzarea de NO, ar putea reduce stresul oxidativ și ar putea sprijini nitrozilarea CSF1, îmbunătățind astfel inhibarea CSF1 și micșorând tumorile de prostată.

„Această lucrare este o problemă importantă, deoarece ne ajută să înțelegem această cale importantă și are implicații clare pentru tratament”, a spus Joshua Hare, MD, director științific al Școlii Miller și profesor de farmacologie moleculară și celulară. „Aprobarea nitrozilării acestei proteine ​​are un impact dramatic asupra tratamentului în acest model de cancer de prostată și este extrem de interesantă.”

Cercetare suplimentară

Această muncă este doar un început pentru dr. Arora. El lucrează, de asemenea, cu profesorul asociat Fangliang Zhang, Ph.D. împreună pentru a înțelege cum nitrozilarea și o altă modificare a proteinei, numită arginilare, influențează rezistența imună în cancerul de prostată de grad înalt. În plus, laboratorul Arora studiază modul în care aceste mecanisme pot influența eficacitatea altor imunoterapii, cum ar fi inhibitorii punctelor de control PD-L1.

„Putem combina aceste imunoterapii cu NO pentru a le face mai eficiente”, a spus dr. Arora. „Sperăm să începem studiile clinice preliminare de fază 1 pentru a testa aceste terapii în combinație și sperăm să îmbunătățim rezultatele pacienților.”

Partenerii studiului au inclus cercetătorii clinici Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD și Sanoj Punnen, MD; cercetători postdoctorali Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi și Raul Dulce; și studenți și stagiari la medicină Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni și Khushi Shah.

„Acest articol este rezultatul muncii asidue și al contribuțiilor persistente din partea întregii echipe”, a spus dr. Arora. „Suntem profund recunoscători pentru sprijinul continuu pe care l-am primit de la Sylvester, Institutul de Urologie Desai Sethi și Societatea Americană de Cancer, care ne-a permis să efectuăm această cercetare cuprinzătoare.”

Sursă:

Sistemul de sănătate al Universității din Miami, Școala de Medicină Miller

Referinţă:

Firdaus, F., și colab. (2022) S-nitrozilarea receptorului CSF1 crește eficacitatea blocării CSF1R împotriva cancerului de prostată. Moartea și boala celulară. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.