Vedci obchádzajú kľúčový mechanizmus rakoviny prostaty odolnej voči kastrácii

Vedci obchádzajú kľúčový mechanizmus rakoviny prostaty odolnej voči kastrácii

Výskumníci z Sylvester Comprehensive Cancer Center na University of Miami Miller School of Medicine ukázali, že môžu obísť kľúčový mechanizmus rakoviny prostaty odolnej voči kastrácii (CRPC), čo môže potenciálne zefektívniť imunoterapiu. Infúziou oxidu dusnatého (NO) do zvieracích modelov tím zmenšil nádory a pripravil cestu pre možné kombinované terapie. Štúdia bola publikovaná v Nature Cell Death & Disease.

Ukázali sme, že ošetrením týchto zvierat exogénnym oxidom dusnatým znižujeme oxidačný stres, senzibilizujeme nádory na terapiu, ktorá blokuje receptor CSF1, a obnovujeme rovnováhu imunitných zložiek v mikroprostredí nádoru. To nám umožňuje znížiť záťaž týchto vysoko odolných nádorov.“

Himanshu Arora, Ph.D., odborný asistent na Urologickom inštitúte Sylvester a Desai Sethi

Mnohé nádory prostaty spočiatku reagujú na antihormonálne terapie, ale časom si môžu vyvinúť rezistenciu. Výskumníci hľadali terapeutické alternatívy, vrátane imunoterapie, ale so zmiešanými výsledkami. Jedným z potenciálnych cieľov je CSF1 receptor, ktorý hrá dôležitú úlohu pri výbere makrofágov, ktoré obývajú mikroprostredie nádoru.

"CSF1 receptor reguluje polarizáciu makrofágov," povedal Dr. Arora. "V tejto súvislosti makrofágy M1 ničia nádorové bunky, zatiaľ čo makrofágy M2 potláčajú imunitnú odpoveď. Mutácie však môžu reregulovať CSF1, čím vytvárajú viac buniek M2 a pomáhajú mikroprostrediu nádoru rásť a prosperovať."

Zistite, prečo môže inhibícia CDF1 zlyhať

Vedci sa pokúsili zablokovať CSF1 a znovu získať kontrolu nad nádormi, ale tento prístup bol zatiaľ neúspešný, čo naznačuje, že v hre je niečo iné.

V štúdii tím identifikoval niekoľko dôvodov, prečo inhibícia CSF1 môže zlyhať. Jedným problémom bol zvýšený oxidačný stres v mikroprostredí nádoru, ktorý pôsobí proti inhibícii CSF1 narušením bunkovej rovnováhy medzi oxidačnými molekulami a antioxidantmi.

Ešte dôležitejšie je, že vedci ukázali, že enzým nazývaný syntáza oxidu dusnatého 3 (NOS3) stráca svoju funkciu, prestáva produkovať NO a vytvára reťaz udalostí. Bez NO nemôže byť CSF1 receptor nitrozylovaný, čo je proteínová modifikácia, ktorá kriticky ovplyvňuje jeho funkciu. Výsledkom je, že nenitrozylovaný proteín nie je schopný správne regulovať rovnováhu medzi makrofágmi M1 a M2, čím posilňuje rakovinové mikroprostredie a pomáha nádorom odolávať inhibícii CSF1.

Tím zistil, že infúziou NO môžu znížiť oxidačný stres a podporiť nitrozyláciu CSF1, čím sa zlepší inhibícia CSF1 a zmenšia sa nádory prostaty.

"Táto práca je veľká vec, pretože nám pomáha pochopiť túto dôležitú cestu a má jasné dôsledky pre liečbu," povedal Joshua Hare, MD, vedúci vedecký pracovník Miller School a profesor molekulárnej a bunkovej farmakológie. "Schválenie nitrozylácie v tomto proteíne má dramatický vplyv na liečbu v tomto modeli rakoviny prostaty a je mimoriadne vzrušujúce."

Dodatočný výskum

Táto práca je pre Dr. Arora len začiatkom. Spolupracuje aj s docentom Fangliangom Zhangom, Ph.D. spoločne pochopiť, ako nitrozylácia a ďalšia modifikácia proteínu, nazývaná arginylácia, ovplyvňujú imunitnú rezistenciu pri rakovine prostaty vysokého stupňa. Okrem toho laboratórium Arora študuje, ako môžu tieto mechanizmy ovplyvniť účinnosť iných imunoterapií, ako sú inhibítory kontrolného bodu PD-L1.

"Môžeme kombinovať tieto imunoterapie s NO, aby boli účinnejšie," povedal Dr. Arora. "Dúfame, že začneme predbežné klinické štúdie fázy 1, aby sme otestovali tieto terapie v kombinácii a dúfajme, že zlepšíme výsledky pacientov."

Partnermi štúdie boli klinickí výskumníci Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, a Sanoj Punnen, MD; postdoktorandi Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi a Raul Dulce; a študenti medicíny a stážisti Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni a Khushi Shah.

"Tento článok je výsledkom tvrdej práce a vytrvalých príspevkov celého tímu," povedal Dr. Arora. "Sme hlboko vďační za pokračujúcu podporu, ktorú sme dostali od Sylvestra, Desai Sethi Urology Institute a American Cancer Society, čo nám umožnilo uskutočniť tento komplexný výskum."

Zdroj:

University of Miami Health System, Miller School of Medicine

Referencia:

Firdaus, F., a kol. (2022) S-nitrozylácia CSF1 receptora zvyšuje účinnosť blokády CSF1R proti rakovine prostaty. Bunková smrť a choroba. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.