Forskare kringgår en nyckelmekanism vid kastrationsresistent prostatacancer

Forskare kringgår en nyckelmekanism vid kastrationsresistent prostatacancer

Forskare vid Sylvester Comprehensive Cancer Center vid University of Miami Miller School of Medicine har visat att de kan kringgå en nyckelmekanism i kastrationsresistent prostatacancer (CRPC), vilket kan göra immunterapier mer effektiva. Genom att infundera kväveoxid (NO) i djurmodeller, krympte teamet tumörer och banade väg för möjliga kombinationsterapier. Studien publicerades i Nature Cell Death & Disease.

Vi har visat att genom att behandla dessa djur med exogen kväveoxid minskar vi oxidativ stress, sensibiliserar tumörer för terapi som blockerar CSF1-receptorn och balanserar om immunkomponenter i tumörens mikromiljö. Detta gör att vi kan minska bördan av dessa mycket resistenta tumörer."

Himanshu Arora, Ph.D., biträdande professor vid Sylvester och Desai Sethi Urology Institute

Många prostatatumörer svarar initialt på antihormonbehandlingar, men kan utveckla resistens över tid. Forskare har sökt terapeutiska alternativ, inklusive immunterapier, men med blandade resultat. Ett potentiellt mål är CSF1-receptorn, som spelar en viktig roll i urvalet av makrofager som befolkar tumörens mikromiljö.

"CSF1-receptorn reglerar makrofagpolarisering", säger Dr. Arora. "I detta sammanhang förstör M1-makrofager tumörceller medan M2-makrofager undertrycker immunsvaret. Men mutationer kan omreglera CSF1, skapa fler M2-celler och hjälpa tumörens mikromiljö att växa och frodas."

Identifiera varför CDF1-hämning kan misslyckas

Forskare har försökt blockera CSF1 och återta kontrollen över tumörer, men detta tillvägagångssätt har hittills varit misslyckat, vilket tyder på att något annat är på gång.

I studien identifierade teamet ett antal skäl till varför CSF1-hämning kan misslyckas. Ett problem var ökad oxidativ stress i tumörens mikromiljö, som motverkar CSF1-hämning genom att störa den cellulära balansen mellan oxiderande molekyler och antioxidanter.

Ännu viktigare, forskarna visade att ett enzym som kallas kväveoxidsyntas 3 (NOS3) förlorar sin funktion, slutar producera NO och skapar en kedja av händelser. Utan NO kan CSF1-receptorn inte nitrosyleras, en proteinmodifiering som kritiskt påverkar dess funktion. Som ett resultat kan det icke-nitrosylerade proteinet inte korrekt reglera balansen mellan M1- och M2-makrofager, vilket stärker cancermikromiljön och hjälper tumörer att motstå CSF1-hämning.

Teamet fann att genom att infundera NO, kunde de minska oxidativ stress och stödja CSF1-nitrosylering, och därigenom förbättra CSF1-hämningen och krympa prostatatumörer.

"Det här dokumentet är en stor sak eftersom det hjälper oss att förstå denna viktiga väg och har tydliga konsekvenser för behandlingen", säger Joshua Hare, MD, chief scientific officer vid Miller School och professor i molekylär och cellulär farmakologi. "Godkännandet av nitrosylering i detta protein har en dramatisk inverkan på behandlingen i denna prostatacancermodell och är extremt spännande."

Ytterligare forskning

Detta arbete är bara en början för Dr Arora. Han arbetar också med docent Fangliang Zhang, Ph.D. tillsammans för att förstå hur nitrosylering och en annan proteinmodifiering, kallad arginylering, påverkar immunresistens vid höggradig prostatacancer. Dessutom studerar Arora-labbet hur dessa mekanismer kan påverka effektiviteten hos andra immunterapier som PD-L1-kontrollpunktshämmare.

"Vi kan kombinera dessa immunterapier med NO för att göra dem mer effektiva", säger Dr. Arora. "Vi hoppas kunna påbörja preliminära kliniska fas 1-prövningar för att testa dessa terapier i kombination och förhoppningsvis förbättra patientresultaten."

Studiepartners inkluderade kliniska forskare Ranjith Ramasamy, MD, Thomas A. Masterson, MD, och Sanoj Punnen, MD; postdoktorala forskarna Fakiha Firdaus, Rehana Qureshi och Raul Dulce; och medicinstudenter och praktikanter Manish Kuchakulla, MD, Yash Soni och Khushi Shah.

"Den här artikeln är resultatet av hårt arbete och ihärdiga bidrag från hela teamet", säger Dr. Arora. "Vi är djupt tacksamma för det fortsatta stödet vi har fått från Sylvester, Desai Sethi Urology Institute och American Cancer Society, som har gjort det möjligt för oss att genomföra denna omfattande forskning."

Källa:

University of Miami Health System, Miller School of Medicine

Hänvisning:

Firdaus, F., et al. (2022) S-nitrosylering av CSF1-receptorn ökar effektiviteten av CSF1R-blockad mot prostatacancer. Celldöd och sjukdom. doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4.

.