研究人员规避了去势抵抗性前列腺癌的关键机制

研究人员规避了去势抵抗性前列腺癌的关键机制

迈阿密大学米勒医学院西尔维斯特综合癌症中心的研究人员表明，他们可以绕过去势抵抗性前列腺癌（CRPC）的一个关键机制，从而有可能使免疫疗法更加有效。 通过将一氧化氮（NO）注入动物模型，研究小组缩小了肿瘤，并为可能的联合疗法铺平了道路。 该研究发表在《自然细胞死亡与疾病》杂志上。

我们已经证明，通过用外源性一氧化氮治疗这些动物，我们可以减少氧化应激，使肿瘤对阻断 CSF1 受体的治疗敏感，并重新平衡肿瘤微环境中的免疫成分。 这使我们能够减轻这些高度耐药肿瘤的负担。”

Himanshu Arora 博士，西尔维斯特和德赛塞蒂泌尿外科研究所助理教授

许多前列腺肿瘤最初对抗激素疗法有反应，但随着时间的推移可能会产生耐药性。 研究人员一直在寻找治疗替代方案，包括免疫疗法，但结果好坏参半。 一个潜在的靶点是 CSF1 受体，它在选择肿瘤微环境中的巨噬细胞方面发挥着重要作用。

“CSF1 受体调节巨噬细胞极化，”Arora 博士说。 “在这种情况下，M1 巨噬细胞会破坏肿瘤细胞，而 M2 巨噬细胞会抑制免疫反应。但突变可以重新调节 CSF1，产生更多的 M2 细胞并帮助肿瘤微环境生长和繁荣。”

确定 CDF1 抑制可能失败的原因

科学家们试图阻断 CSF1 并重新控制肿瘤，但这种方法迄今为止尚未成功，这表明还有其他因素在起作用。

在这项研究中，研究小组确定了 CSF1 抑制可能失败的多种原因。 其中一个问题是肿瘤微环境中的氧化应激增加，它通过破坏氧化分子和抗氧化剂之间的细胞平衡来抵消 CSF1 抑制。

更重要的是，研究人员表明，一种名为一氧化氮合酶 3 (NOS3) 的酶会失去其功能，停止产生一氧化氮，并产生一系列事件。 如果没有 NO，CSF1 受体就无法被亚硝基化，这种蛋白质修饰会严重影响其功能。 因此，非亚硝基化蛋白无法正确调节 M1 和 M2 巨噬细胞之间的平衡，从而增强癌症微环境并帮助肿瘤抵抗 CSF1 抑制。

研究小组发现，通过注入NO，它们可以减少氧化应激并支持CSF1亚硝基化，从而改善CSF1抑制并缩小前列腺肿瘤。

米勒学院首席科学官兼分子和细胞药理学教授 Joshua Hare 医学博士说：“这篇论文意义重大，因为它帮助我们了解这一重要途径，并对治疗具有明确的影响。” “这种蛋白质亚硝基化的批准对前列腺癌模型的治疗产生了巨大影响，并且非常令人兴奋。”

额外的研究

这项工作对阿罗拉博士来说只是一个开始。 他还与张方良副教授博士一起工作。一起了解亚硝基化和另一种蛋白质修饰（称为精氨酰化）如何影响高级别前列腺癌的免疫抵抗力。 此外，Arora 实验室正在研究这些机制如何影响 PD-L1 检查点抑制剂等其他免疫疗法的有效性。

“我们可以将这些免疫疗法与 NO 结合起来，使它们更有效，”Arora 博士说。 “我们希望开始初步的一期临床试验来测试这些疗法的组合，并有望改善患者的治疗结果。”

研究合作伙伴包括临床研究人员 Ranjith Ramasamy（医学博士）、Thomas A. Masterson（医学博士）和 Sanoj Punnen（医学博士）； 博士后研究员 Fakiha Firdaus、Rehana Qureshi 和 Raul Dulce； 以及医学生和实习生 Manish Kuchakulla（医学博士）、Yash Soni 和 Khushi Shah。

“这篇文章是整个团队辛勤工作和持续贡献的成果，”阿罗拉博士说。 “我们非常感谢西尔维斯特、德赛塞蒂泌尿外科研究所和美国癌症协会的持续支持，这使我们能够进行这项全面的研究。”

来源：

迈阿密大学卫生系统米勒医学院

参考：

Firdaus，F.，等人。 (2022) CSF1 受体的 S-亚硝基化增加了 CSF1R 阻断对前列腺癌的有效性。 细胞死亡和疾病。 doi.org/10.1038/s41419-022-05289-4 。

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