选择性靶向 iGPX4 可能是代谢性脂肪肝疾病的一种有前途的治疗策略

选择性靶向 iGPX4 可能是代谢性脂肪肝疾病的一种有前途的治疗策略

这篇发表在《药学学报 B》上的新文章讨论了一种新型诱导型替代 GPX4 同工型的靶向用途，用于缓解铁死亡和治疗代谢性脂肪肝疾病。

代谢相关脂肪肝病（MAFLD），以前称为非酒精性脂肪肝病（NAFLD），是世界范围内的一个主要健康问题，治疗选择有限。 本文作者提供的证据表明，铁死亡是一种以铁驱动的脂质过氧化为特征的新型受调节细胞死亡，在 MAFLD 患者的肝组织中被广泛激活。

Canonical GPX4 (cGPX4) 是铁死亡的主要负调控因子，在蛋白质水平上下调，但在 mRNA 水平上没有下调。 有趣的是，在 MAFLD 状态下会诱导非规范的 GPX4 转录变体（诱导型 GPX4，iGPX4）。 由高脂果糖/蔗糖饮食 (HFFD) 和蛋氨酸/胆碱缺乏饮食 (MCD) 引起的 MAFLD 病理，包括肝细胞膨胀、脂肪性肝炎和纤维化，在 cGPX4 和 iGPX4 敲入小鼠中分别减弱和减少。加重了。 cGPX4 和 iGPX4 亚型对肝细胞氧化应激和铁死亡也表现出相反的作用。

通过 siRNA 敲低 iGPX4 可减轻脂质应激、铁死亡和细胞损伤。 从机制上讲，触发的 iGPX4 与 cGPX4 相互作用，促进 cGPX4 在脂质应激时从酶活性单体转化为酶活性低聚物，从而促进铁死亡。 免疫共沉淀和 nano-LC-MS/MS 分析证实了 iGPX4 和 cGPX4 之间的相互作用。

这些结果证明了非经典 GPX4 同工型在铁死亡中的有害作用，并表明选择性靶向 iGPX4 可能是 MAFLD 的一种有前途的治疗策略。

来源：

康普脚本有限公司

参考：

童，J.，等人。 (2022) 旨在开发一种新型诱导型替代 GPX4 同工型，以减轻铁死亡并治疗代谢性脂肪肝疾病。 药学学报 B. doi.org/10.1016/j.apsb.2022.02.003 。