Nově objevený genetický marker by mohl vést k precizní léčbě rakoviny slinivky břišní

Nově objevený genetický marker by mohl vést k precizní léčbě rakoviny slinivky břišní

Výzkumníci z Mayo Clinic Comprehensive Cancer Center identifikovali genetický marker, který by mohl vést k účinnější a přesnější léčbě pankreatického duktálního adenokarcinomu (PDAC). Výsledky výzkumníka jsou publikovány v Nature Cancer.

Pankreatický duktální adenokarcinom je jednou z nejsmrtelnějších rakovin.“

Dr. Zhenkun Lou, hlavní autor knihy

Podle Dr. Podle Dr. Lou jsou inhibitory poly-ADP-ribózopolymerázy (PARPi) nyní FDA schválenou možností standardní udržovací terapie pro pacienty s metastatickým PDAC, kteří mají patogenní zárodečné mutace BRCA1/2, ale pouze asi 10 procent pacientů s PDAC má patogenní mutace v genech homologní rekombinace (HR). „V důsledku toho většina pacientů tuto povzbudivou léčebnou strategii vynechá,“ říká Dr. Lou.

V této studii Dr. Lou a jeho kolegové zjistili, že protein METTL16 by mohl být novým biomarkerem pro léčbu PARPi a že PDAC se zvýšenou expresí METTL16 by mohl mít prospěch z léčby PARPi.

"METTL16 patří do rodiny faktorů, které regulují methylaci RNA, jejichž funkce při opravě DNA je nejasná," říká Dr. Lou. "Zjistili jsme, že exprese METTL16 koreluje s akumulovaným poškozením DNA v mikročipu PDAC."

Říká, že zvýšená hodnota METTL16 může vést k defektům oprav HR DNA, což může vést k urychlenému stárnutí, onemocnění nebo zvýšenému riziku rakoviny. "Náš výzkum ukázal, že METTL16 potlačuje opravu DNA prostřednictvím interakce s důležitou opravnou nukleázou DNA zvanou MRE11."

Dr. Lou a jeho kolegové zjistili, že METTL16 se neočekávaně váže na MRE11 ne přímou interakcí protein-protein, ale prostřednictvím RNA. „Protože METTL16 je vysoce exprimován v podskupině PDAC a inhibuje HR, buňky PDAC s vysokou expresí METTL16 vykazovaly zvýšenou citlivost na PARPi v buněčných i myších modelech, zejména v kombinaci s gemcitabinem,“ říká Dr. Lou.

Celkově tyto výsledky mohou naznačovat, že kromě PDAC s mutací BRCA1/2 by cílem léčby PARPi mohl být PDAC bez mutace BRCA1/2, ale se zvýšenou expresí METTL16.

"Navíc léčebná strategie gemcitabinu v kombinaci s PARPi může být výhodnější," říká Dr. Lou. Věří, že imunochemická detekce exprese METTL16 z nádorů by se nakonec mohla stát rutinní klinickou praxí pacientů před zahájením léčby.“

Dr. Lou říká, že jeho tým neočekávaně zjistil, že METTL16 funguje při opravách DNA nezávisle na jeho roli v modifikaci RNA m6A. "Před naší studií všechny dokumenty o METTL16 prokázaly jeho roli v buněčné aktivitě v závislosti na aktivitě RNA m6A metyltransferázy. Zadruhé jsme nápadně prokázali inhibiční roli RNA a RNA-vazebných proteinů při opravě DNA." Podle Dr. Podle Dr. Lou byla role RNA při podpoře opravy DNA zkoumána v několika studiích. V této studii jeho tým ukázal, že RNA zprostředkovává tvorbu inhibičního komplexu (komplex METTL16-RNA-MRE11) v regulaci opravy DNA, což naznačuje, že RNA může být také negativním regulátorem opravy DNA.

Zdroj:

Mayo Clinic

Odkaz:

Zeng, X., a kol. (2022) METTL16 antagonizuje resekci konce DNA zprostředkovanou MRE11 a uděluje syntetickou letalitu inhibici PARP u pankreatického duktálního adenokarcinomu. Přirozená rakovina. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.