Ο νέος γενετικός δείκτης που ανακαλύφθηκε θα μπορούσε να οδηγήσει σε ακριβή θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος

Ο νέος γενετικός δείκτης που ανακαλύφθηκε θα μπορούσε να οδηγήσει σε ακριβή θεραπεία για τον καρκίνο του παγκρέατος

Ερευνητές στο Κέντρο Ολοκληρωμένης Καρκίνου της Κλινικής Mayo εντόπισαν έναν γενετικό δείκτη που θα μπορούσε να οδηγήσει σε πιο αποτελεσματική και ακριβή θεραπεία για το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου (PDAC). Τα ευρήματα του ερευνητή δημοσιεύονται στο Nature Cancer.

Το αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου είναι ένας από τους πιο θανατηφόρους καρκίνους».

Δρ. Zhenkun Lou, ανώτερος συγγραφέας του Paper

Σύμφωνα με τον Δρ. Σύμφωνα με τον Δρ. Lou, οι αναστολείς πολυμεράσης πολυ-ADP-ριβόζης (PARPi) είναι πλέον μια εγκεκριμένη από τον FDA επιλογή για τυπική θεραπεία συντήρησης για ασθενείς με μεταστατικό PDAC που έχουν παθογόνες μεταλλάξεις βλαστικής σειράς BRCA1/2, αλλά μόνο περίπου το 10 τοις εκατό των ασθενών με PDAC έχουν παθογόνες μεταλλάξεις σε ομόλογα γονίδια γονιδίων (HR). «Ως αποτέλεσμα, οι περισσότεροι ασθενείς χάνουν αυτήν την ενθαρρυντική στρατηγική θεραπείας», λέει ο Δρ Λου.

Σε αυτή τη μελέτη, οι Δρ. Ο Lou και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι η πρωτεΐνη METTL16 θα μπορούσε να είναι ένας νέος βιοδείκτης για τη θεραπεία με PARPi και ότι το PDAC με αυξημένη έκφραση του METTL16 θα μπορούσε να ωφεληθεί από τη θεραπεία με PARPi.

«Το METTL16 ανήκει σε μια οικογένεια παραγόντων που ρυθμίζουν τη μεθυλίωση του RNA, των οποίων η λειτουργία στην επιδιόρθωση του DNA είναι ασαφής», λέει ο Δρ Λου. «Βρήκαμε ότι η έκφραση METTL16 συσχετίζεται με συσσωρευμένη βλάβη του DNA σε μια μικροσυστοιχία PDAC».

Λέει ότι το αυξημένο METTL16 μπορεί να οδηγήσει σε ελαττώματα επιδιόρθωσης του HR DNA, τα οποία μπορεί να οδηγήσουν σε επιτάχυνση της γήρανσης, ασθένεια ή αυξημένο κίνδυνο καρκίνου. «Η έρευνά μας έδειξε ότι το METTL16 καταστέλλει την επιδιόρθωση του DNA μέσω αλληλεπίδρασης με μια σημαντική νουκλεάση επιδιόρθωσης του DNA που ονομάζεται MRE11».

Ο Δρ Λου και οι συνεργάτες του διαπίστωσαν ότι το METTL16 απροσδόκητα συνδέθηκε με το MRE11 όχι μέσω άμεσης αλληλεπίδρασης πρωτεΐνης-πρωτεΐνης, αλλά μέσω RNA. «Επειδή το METTL16 εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό σε ένα υποσύνολο PDAC και αναστέλλει το HR, τα κύτταρα PDAC με υψηλή έκφραση METTL16 έδειξαν αυξημένη ευαισθησία στο PARPi τόσο σε μοντέλα κυττάρων όσο και σε μοντέλα ποντικών, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με γεμσιταβίνη», λέει ο Δρ. Λου.

Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα μπορεί να υποδεικνύουν ότι εκτός από το PDAC με μετάλλαξη BRCA1/2, το PDAC χωρίς μετάλλαξη BRCA1/2 αλλά με αυξημένη έκφραση του METTL16 θα μπορούσε να είναι στόχος για τη θεραπεία με PARPi.

«Επιπλέον, η στρατηγική θεραπείας της γεμσιταβίνης σε συνδυασμό με το PARPi μπορεί να είναι πιο ωφέλιμη», λέει ο Δρ Λου. Πιστεύει ότι η ανοσοχημική ανίχνευση της έκφρασης METTL16 από όγκους θα μπορούσε τελικά να γίνει μια κλινική πρακτική ρουτίνας για τους ασθενείς πριν ξεκινήσουν τη θεραπεία».

Ο Δρ Λου λέει ότι η ομάδα του ανακάλυψε απροσδόκητα ότι το METTL16 λειτουργεί στην επιδιόρθωση του DNA ανεξάρτητα από το ρόλο του στην τροποποίηση του RNA m6A. "Πριν από τη μελέτη μας, όλα τα έγγραφα για το METTL16 απέδειξαν τον ρόλο του στην κυτταρική δραστηριότητα ανάλογα με τη δραστηριότητα της μεθυλτρανσφεράσης RNA m6A. Δεύτερον, δείξαμε εντυπωσιακά έναν ανασταλτικό ρόλο των πρωτεϊνών που δεσμεύουν RNA και RNA στην επιδιόρθωση του DNA." Σύμφωνα με τον Δρ. Σύμφωνα με τον Δρ Λου, ο ρόλος του RNA στην προαγωγή της επιδιόρθωσης του DNA έχει διερευνηθεί σε αρκετές μελέτες. Σε αυτή τη μελέτη, η ομάδα του έδειξε ότι το RNA μεσολαβεί στον σχηματισμό ενός ανασταλτικού συμπλέγματος (σύμπλεγμα METTL16-RNA-MRE11) στη ρύθμιση επιδιόρθωσης του DNA, υποδηλώνοντας ότι το RNA μπορεί επίσης να είναι αρνητικός ρυθμιστής της επιδιόρθωσης του DNA.

Πηγή:

Κλινική Mayo

Αναφορά:

Zeng, Χ., et αϊ. (2022) Το METTL16 ανταγωνίζεται την προκαλούμενη από MRE11 εκτομή άκρου DNA και προσδίδει συνθετική θνησιμότητα στην αναστολή PARP στο αδενοκαρκίνωμα του παγκρεατικού πόρου. Φυσικός καρκίνος. doi.org/10.1038/s43018-022-00429-3.