Suche
Mein Konto
Transplantatsioonitaluvus, mis on seotud tavapäraste T-rakkude tundlikkusega Treg-i supressioonile
Patsiendid, kellele tehakse elundisiirdamine, peavad võtma tugevaid ravimeid, et immuunsüsteem ei saaks elundit tagasi lükata. Kahjuks võivad need ravimid põhjustada mitmesuguseid tõsiseid kõrvaltoimeid ja suurendada viirus- ja bakteriaalsete infektsioonide riski. Seetõttu otsivad teadlased jätkuvalt võimalusi, kuidas võimaldada immuunsüsteemil uus organ vastu võtta, säilitades samal ajal oma normaalsed funktsioonid. Chicago ülikooli teadlased näitasid sel nädalal ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences avaldatud uues uuringus, et täieliku siirdamistaluvusega hiirte mudelis muutusid immuunsed T-rakud, mis tavaliselt ründaksid siirdatud elundit, vastuvõtlikumaks...
Transplantatsioonitaluvus, mis on seotud tavapäraste T-rakkude tundlikkusega Treg-i supressioonile
Patsiendid, kellele tehakse elundisiirdamine, peavad võtma tugevaid ravimeid, et immuunsüsteem ei saaks elundit tagasi lükata. Kahjuks võivad need ravimid põhjustada mitmesuguseid tõsiseid kõrvaltoimeid ja suurendada viirus- ja bakteriaalsete infektsioonide riski. Seetõttu otsivad teadlased jätkuvalt võimalusi, kuidas võimaldada immuunsüsteemil uus organ vastu võtta, säilitades samal ajal oma normaalsed funktsioonid.
Uues uuringus, mis avaldati sel nädalal ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences, näitasid Chicago ülikooli teadlased, et täieliku siirdamistlerantsusega hiirte mudelis on immuunsed T-rakud, mis tavaliselt ründavad siirdatud elundit, vastuvõtlikumad regulatoorsete T-rakkude supressioonile, kuna need vähendavad peamise transkriptsioonifaktori ekspressiooni. Uuring selgitab uut mehhanismi, mis selgitab, miks mõned loomad lükkasid siirdamise tagasi, samas kui teised saavutasid täieliku aktsepteerimise, mis võib olla potentsiaalne sihtmärk inimeste siirdamise ellujäämise parandamiseks.
Nendes katsetes kasutatud hiired said lühiajalist ravi, mida nimetatakse kostimulatsiooniblokaadiks, mis võimaldas neil jäädavalt vastu võtma südamesiirdamist, ilma et nad peaksid jätkama immunosupressiooniravimite võtmist. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, UChicago meditsiiniprofessor ja Anita Chong, UChicago kirurgiaprofessor, uue uuringu kaasautorid, soovisid süveneda nende hiirtega toimuvasse, et aidata neil uut elundit nii hästi taluda.
Kui meil õnnestub saavutada hiirte siirdamise taluvus, tahame mõista, millal see juhtub ja kuidas immuunsüsteem muutub. Ja kui me sellest aru saame, võib meil olla võimalik välja töötada uusi ravimeetodeid, et saavutada ka inimestel siirdamistaluvust.
Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, meditsiiniprofessor, UChicago
T-rakud aitavad immuunsüsteemil võidelda infektsioonide ja teiste võõrvallutajatega. Neil on palju erinevaid maitseid, sealhulgas CD4+ T-rakud, mis koordineerivad immuunvastust, stimuleerides teisi immuunrakke, nagu makrofaagid, B-rakud ja muud tüüpi T-rakud. CD4+ T-rakkude hulgas on veel kaks alarühma; Tavapärased T-rakud aitavad teisi immuunrakke, samas kui regulatoorsed T-rakud (üldtuntud kui Tregid) lülitavad immuunvastuse lõppedes tavapärased T-rakud.
Tavaliselt töötavad need rakud koos, et esmalt suurendada vastust viirusele või patogeensetele bakteritele ja seejärel sujuvalt sulgeda, kui infektsioon on kõrvaldatud. Kahjuks tunnevad need rakud ära ka siirdatud organi kui võõrvallutajat ja reageerivad samamoodi. Seetõttu püüavad teadlased välja mõelda, kuidas seda reaktsiooni siirdamisele ära hoida, ilma et peaks kogu immuunsüsteemi lõputult alla suruma.
Mõned aastad tagasi kogusid Alegre ja tema meeskond siirdamisspetsiifilisi tavapäraseid T-rakke hiirtelt, kes aktsepteerisid südamesiirdamist ja sekveneerisid nende RNA. See võimaldaks neil näha, millised geenid olid aktiivsed ja ekspresseeritud, andes potentsiaalselt märku selle kohta, kuidas hiired suutsid uut elundit taluda. Lõpuks keskendusid nad geenile, mis teadaolevalt mängib rolli vähi kasvajate immuunvastuses: transkriptsioonifaktorile nimega Satb1. Vähireaktsioonis ja siirdatud organi äratõukereaktsioonis on see geen ülesreguleeritud või tugevamalt ekspresseeritud, kuid siirdamist taluvatel hiirtel oli see allareguleeritud, mis tähendab, et seda ekspresseeriti vähem.
"See oli mõistlik, sest see, mida me tahame siirdamise ja vähi valdkonnas saavutada, on peegelpilt, " ütles Alegre. "Vähktõve uurijad püüavad immuunsüsteemi tugevdada, et võidelda vähi vastu, kuid me tahame immuunsüsteemi välja lülitada, et siirdatud siirdeid ei lükataks tagasi."
Algselt arvasid nad, et allareguleeritud Satb1 kahjustab tavapäraste T-rakkude funktsiooni, mis selgitab, miks need hiired siirdamist vastu võtsid, kuid selgus, et see polnud nii lihtne. Nad testisid teist hiirte rühma, kus Satb1 oli tavalistes T-rakkudes välja lülitatud, muutes selle mittefunktsionaalseks, ja lootsid, et see võimaldab neil hiirtel siirdamist vastu võtta. Kuid nad lükkasid tagasi ka uued elundid, nagu terved Satb1-ga hiired. Kui aga teadlased lisasid väikese arvu Tregisid, võtsid hiired elundi vastu. See viitas sellele, et kuigi tavapärased T-rakud funktsioneerisid mõlemal juhul korralikult, muutis Satb1 puudumine need Tregide poolt väljatõrjumiseks vastuvõtlikumaks.
Alegre ütles, et see leid on veel kaugel, et seda inimeste uuteks ravimeetoditeks muudetaks, kuid see annab neile ülevaate sellest, kuidas siirdamise taluvus immuunrakkude tasemel täpselt välja näeb. Võib-olla ühel päeval saaks selle lisada uude, täpsemasse immunosupressioonirežiimi.
"See paljastab kaks asja. Üks asi ei olnud teada, see on see, et transkriptsioonifaktor suurendab või vähendab tavaliste T-rakkude vastuvõtlikkust Tregsi supressioonile," ütles ta. "Ja teiseks näitab see siirdamistaluvuse veel ühte komponenti, mida saame kasutada siirdamistaluvuse tugevamaks muutmiseks."
Allikas:
Viide:
Gupta, PK jt. (2022) Vähendatud Satb1 ekspressioon soodustab tavapäraseid CD4+ T-rakke Tregi supressioonile ja soodustab transplantaadi ellujäämist. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.