Tolleranza al trapianto correlata alla suscettibilità delle cellule T convenzionali alla soppressione delle Treg

Tolleranza al trapianto correlata alla suscettibilità delle cellule T convenzionali alla soppressione delle Treg

I pazienti che ricevono un trapianto d’organo devono assumere farmaci potenti per impedire al sistema immunitario di rigetto l’organo. Sfortunatamente, questi farmaci possono causare una serie di effetti collaterali gravi e aumentare il rischio di infezioni virali e batteriche. Pertanto, i ricercatori continuano a cercare modi per consentire al sistema immunitario di accettare un nuovo organo mantenendo le sue normali funzioni.

In un nuovo studio pubblicato questa settimana negli Atti della National Academy of Sciences, i ricercatori dell’Università di Chicago hanno dimostrato che in un modello di topi con completa tolleranza al trapianto, le cellule T immunitarie che normalmente attaccherebbero l’organo trapiantato sono più suscettibili alla soppressione da parte delle cellule T regolatorie perché sottoregolano l’espressione di un fattore chiave di trascrizione. La ricerca spiega un nuovo meccanismo che spiega perché alcuni animali hanno rifiutato i trapianti mentre altri hanno ottenuto la piena accettazione, il che potrebbe rappresentare un potenziale obiettivo per migliorare i tassi di sopravvivenza dei trapianti negli esseri umani.

I topi utilizzati in questi esperimenti hanno ricevuto un trattamento a breve termine chiamato blocco della costimolazione, che ha permesso loro di accettare in modo permanente un trapianto di cuore senza dover continuare ad assumere farmaci immunosoppressori. Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, professoressa di medicina alla UChicago, e Anita Chong, professoressa di chirurgia alla UChicago, co-autori senior del nuovo studio, volevano approfondire ciò che stava succedendo in questi topi per aiutarli a tollerare così bene il nuovo organo.

Se riusciamo a raggiungere la tolleranza al trapianto nei topi, vogliamo capire quando ciò accade e come cambia il sistema immunitario. E se capiamo questo, potremmo essere in grado di sviluppare nuove terapie per raggiungere la tolleranza ai trapianti anche negli esseri umani”.

Maria Luisa-Alegre, MD, PhD, Professore di Medicina, UChicago

Le cellule T aiutano il sistema immunitario a combattere le infezioni e altri invasori stranieri. Sono disponibili in molti gusti diversi, comprese le cellule T CD4+, che coordinano la risposta immunitaria stimolando altre cellule immunitarie come macrofagi, cellule B e altri tipi di cellule T. Esistono due sottogruppi aggiuntivi tra le cellule T CD4+; Le cellule T convenzionali aiutano altre cellule immunitarie, mentre le cellule T regolatorie (comunemente note come Treg) disattivano le cellule T convenzionali alla fine di una risposta immunitaria.

Normalmente, queste cellule lavorano insieme per potenziare dapprima la risposta a un virus o a un batterio patogeno e poi si spengono gradualmente una volta che l’infezione si è risolta. Sfortunatamente, queste cellule riconoscono anche un organo trapiantato come un invasore estraneo e reagiscono allo stesso modo. Pertanto, gli scienziati stanno cercando di capire come prevenire questa reazione al trapianto senza dover sopprimere l’intero sistema immunitario a tempo indeterminato.

Alcuni anni fa, Alegre e il suo team hanno raccolto cellule T convenzionali specifiche per il trapianto da topi che accettavano trapianti di cuore e hanno sequenziato il loro RNA. Ciò consentirebbe loro di vedere quali geni erano attivi ed espressi, fornendo potenzialmente un’indicazione su come i topi fossero in grado di tollerare il nuovo organo. Alla fine si sono concentrati su un gene noto per svolgere un ruolo nella risposta immunitaria ai tumori: un fattore di trascrizione chiamato Satb1. Nella risposta al cancro e nel rigetto di un organo trapiantato, questo gene è sovraregolato o espresso in modo più elevato, ma nei topi tolleranti al trapianto era sottoregolato, il che significa che era espresso meno.

"Ciò aveva senso perché ciò che vogliamo ottenere nella lotta al trapianto contro il cancro è un'immagine speculare", ha detto Alegre. “I ricercatori sul cancro cercano di rafforzare il sistema immunitario per combattere il cancro, ma noi vogliamo spegnere il sistema immunitario in modo che i trapianti non vengano rigettati”.

Inizialmente pensavano che il Satb1 sottoregolato avrebbe compromesso la funzione delle cellule T convenzionali, il che spiega perché questi topi hanno accettato i trapianti, ma si è scoperto che non era così semplice. Hanno testato un altro gruppo di topi in cui Satb1 è stato eliminato nelle cellule T convenzionali, rendendolo non funzionale, e speravano che ciò avrebbe consentito a questi topi di accettare trapianti. Ma hanno anche rifiutato nuovi organi, proprio come i topi con Satb1 intatto. Tuttavia, quando i ricercatori hanno aggiunto un piccolo numero di Treg, i topi hanno accettato l’organo. Ciò ha suggerito che, sebbene le cellule T convenzionali funzionassero correttamente in entrambi i casi, la mancanza di Satb1 le rendeva più suscettibili ad essere eliminate dalle Treg.

Alegre ha affermato che questa scoperta è ancora lontana dall’essere tradotta in nuovi trattamenti per gli esseri umani, ma fornisce loro informazioni su come si presenta esattamente la tolleranza al trapianto a livello delle cellule immunitarie. Forse un giorno tutto ciò potrebbe essere incorporato in un nuovo e più preciso regime di immunosoppressione.

"Rivela due cose. Una cosa non era nota, ovvero che un fattore di trascrizione aumenta o diminuisce la suscettibilità delle cellule T convenzionali alla soppressione da parte delle Treg", ha detto. “E in secondo luogo, rivela un’altra componente della tolleranza ai trapianti che potremmo essere in grado di sfruttare per rendere la tolleranza ai trapianti più robusta”.

Fonte:

Università di Chicago

Riferimento:

Gupta, PK et al. (2022) La ridotta espressione di Satb1 predispone le cellule T CD4+ convenzionali alla soppressione delle Treg e promuove la sopravvivenza del trapianto. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2205062119.