První počítačový model svého druhu simuluje klinický test hodnotící dva léky na Alzheimerovu chorobu

První počítačový model svého druhu simuluje klinický test hodnotící dva léky na Alzheimerovu chorobu

Odhaduje se, že 6,2 milionu Američanů ve věku 65 let a starších žije s Alzheimerovou chorobou. Národní Alzheimerova asociace předpovídá, že počet vzroste do roku 2060 na 13,8 milionu, pokud nebudou vyvinuty lékařské průlomy, které by této vysilující nemoci zabránily, zpomalily ji nebo ji vyléčily.

Vědci mohou být o krok blíže k takovému průlomu díky unikátnímu počítačovému modelu, který úspěšně simuloval klinickou studii hodnotící účinnost několika způsobů léčby Alzheimerovy choroby (AD).

"Nazýváme to virtuální klinická studie, protože jsme použili skutečná, deidentifikovaná data pacientů k simulaci zdravotních výsledků," řekl Wenrui Hao, docent matematiky na Penn State, který je hlavním autorem a hlavním řešitelem studie zveřejněné v zářijovém čísle časopisu PLoS Computational Biology. "To, co jsme našli, je téměř přesně v souladu s výsledky předchozích klinických studií, ale protože jsme použili virtuální simulaci, měli jsme další výhodu, že jsme mohli přímo porovnávat účinnost různých léků během delších zkušebních období."

S využitím klinických a biomarkerových dat vytvořili vědci výpočtový kauzální model pro provádění virtuálních zkoušek léčby aducanumabem schválené FDA, stejně jako další slibné terapie, která je v současné době zkoumána, donanemab. Tyto dva léky patří mezi první léčebné postupy navržené tak, aby působily přímo na příčinu onemocnění, spíše než jen na léčbu příznaků.

Vyšetřovatelé stanovili časový rámec studie pro střednědobá (78 týdnů) i dlouhodobá (10 let) období s režimy s nízkou dávkou (6 mg/kg) a vysokými dávkami (10 mg/kg) pro aducanumab a režimem s jednou dávkou (1400 mg) pro donanemab. Jedná se o stejné dávky používané v testech na lidech pro schválení FDA.

Jejich výsledky potvrdily to, co bylo zjištěno ve skutečných klinických studiích. Oba léky měly velký a trvalý účinek na odstraňování beta-amyloidních plaků, peptidu nacházejícího se v mozcích lidí s Alzheimerovou chorobou. Tým také zjistil, že obě léčby měly malý účinek na zpomalení kognitivního poklesu u pacientů, ačkoli donanemab byl o něco účinnější než aducanumab během simulovaného 10letého období.

Při vývoji více než 10 antiamyloidních terapií je důležitou otázkou, která z nich je lepší. Porovnání drog často trvá desítky milionů dolarů a mnoho let. Naše studie ukázala, že účinek těchto dvou antiamyloidních léků na zpomalení kognitivního úpadku je ve skutečnosti poměrně mírný – a při pozdním podání téměř nezjistitelný.

Dr. Jeffrey Petrella, profesor radiologie a ředitel Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University

Elektronická kniha o laboratorní diagnostice a automatizaci

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si kopii ještě dnes

Dr. Jeffrey Petrella je spolupracovníkem a spoluřešitelem studie.

Petrella vysvětlil, že v lékařské komunitě stále existují otázky o účinnosti odstraňování amyloidních plaků a o tom, zda léčba, která je podávána měsíčně intravenózně, skutečně zabraňuje nebo oddaluje kognitivní pokles.

"Tato nejistota v kombinaci s 99procentním selháním pokusů jiných tříd léčby AD má kořeny v neúplném pochopení komplexních mechanismů, které vedou k AD a jak se může progrese onemocnění a reakce na léčbu lišit od jednotlivce k jednotlivci," píší vědci. "Je proto pravděpodobné, že personalizovaná léčba bude muset hrát ústřední roli v budoucí léčbě a poradenství pacientům s AD."

Vědci také použili svůj model k vývoji personalizovaných léčebných plánů pro jednotlivé virtuální pacienty s přihlédnutím k možným vedlejším účinkům antiamyloidní terapie, jako jsou otoky mozku a krvácení, bolesti hlavy, závratě, nevolnost, zmatenost a problémy se zrakem. Výsledky týmu ukazují, že optimální léčebný režim dávku postupně zvyšuje, dokud nedosáhne maximální dávky a pokračuje ve stabilním stavu.

"Naším cílem bylo minimalizovat kognitivní pokles a zároveň minimalizovat léčebnou dávku, abychom omezili související vedlejší účinky," řekla Suzanne Lenhart, kancléřova profesorka matematiky na University of Tennessee, Knoxville, která na studii pracovala. "Náš model ukáže optimální úroveň léčby lékem v průběhu času, ale možná ještě důležitější je, že poskytne optimální personalizovaný léčebný plán pro každého pacienta."

S využitím rámce, který vyvinuli, se nyní vědci budou snažit aplikovat výpočetní modelování pro optimální léčbu na další jednotlivé a kombinované terapie AD, které jsou v současné době hodnoceny, a začlenit do svého modelu nová data z klinických studií, jakmile budou k dispozici.

Výzkumníci uznali, že takové virtuální studie zahrnují četné důkazy založené předpoklady týkající se patogeneze onemocnění, terapeutických mechanismů, vedlejších účinků a řady dalších faktorů, které by mohly ovlivnit výsledek.

"Navzdory těmto omezením je to první krok k přizpůsobeným klinickým studiím," řekl Petrella. "Ukázali jsme, že tento typ modelu může fungovat. Představuji si, že bude použit jako přesný nástroj ke zlepšení skutečných klinických studií a optimalizaci dávek a kombinací léků pro jednotlivé pacienty."

Práce byla podpořena National Science Foundation.

Zdroj:

Pensylvánie

Odkaz:

Hao, W., a kol. (2022) Optimální anti-amyloid beta terapie pro Alzheimerovu chorobu prostřednictvím personalizovaného matematického modelu. PLOS výpočetní biologie. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

.