Den første computermodel af sin art simulerer et klinisk forsøg, der evaluerer to Alzheimers lægemidler

Den første computermodel af sin art simulerer et klinisk forsøg, der evaluerer to Alzheimers lægemidler

Det anslås, at 6,2 millioner amerikanere i alderen 65 år og ældre lever med Alzheimers sygdom. National Alzheimer's Association forudsiger, at antallet vil stige til 13,8 millioner i 2060, medmindre der udvikles medicinske gennembrud, som vil forhindre, bremse eller helbrede den invaliderende sygdom.

Forskere kan være et skridt tættere på et sådant gennembrud takket være en unik computermodel, der med succes simulerede et klinisk forsøg, der evaluerede effektiviteten af ​​flere behandlinger for Alzheimers sygdom (AD).

"Vi kalder dette et virtuelt klinisk forsøg, fordi vi brugte rigtige, afidentificerede patientdata til at simulere helbredsudfald," sagde Wenrui Hao, en lektor i matematik ved Penn State, som er hovedforfatter og hovedforsker af studiet offentliggjort i septemberudgaven af ​​tidsskriftet PLoS Computational Biology. "Det, vi fandt, er næsten nøjagtigt i overensstemmelse med resultaterne af tidligere kliniske forsøg, men fordi vi brugte virtuel simulering, havde vi den ekstra fordel, at vi var i stand til direkte at sammenligne effektiviteten af ​​forskellige lægemidler over længere forsøgsperioder."

Ved hjælp af kliniske data og biomarkørdata skabte forskerne en beregningsmæssig årsagsmodel til at udføre virtuelle forsøg med den FDA-godkendte behandling af aducanumab, samt en anden lovende behandling, som i øjeblikket er under undersøgelse, donanemab. De to lægemidler er blandt de første behandlinger designet til at virke direkte på årsagen til sygdommen frem for blot at behandle symptomerne.

Forskerne satte tidsrammen for undersøgelsen for både mellemlange (78 uger) og langsigtede (10 år) perioder med lavdosis (6 mg/kg) og højdosis (10 mg/kg) regimer for aducanumab og en enkeltdosis regime (1400 mg) for donanemab. Det er de samme doser, der blev brugt i forsøg med mennesker til FDA-godkendelse.

Deres resultater bekræftede, hvad der blev fundet i faktiske kliniske forsøg. Begge lægemidler havde en stor og varig effekt på fjernelse af beta-amyloid plaques, et peptid, der findes i hjernen hos mennesker med Alzheimers sygdom. Holdet fandt også, at begge behandlinger havde en lille effekt på at bremse kognitivt fald hos patienter, selvom donanemab var lidt mere effektivt end aducanumab over en simuleret 10-årig periode.

Med over 10 anti-amyloid-terapier under udvikling, er et vigtigt spørgsmål, hvilken der er bedst. Det tager ofte titusindvis af millioner af dollars og mange år at foretage en side-by-side sammenligning af stoffer. Vores undersøgelse viste, at virkningen af ​​disse to anti-amyloid-lægemidler på at bremse kognitiv tilbagegang faktisk er ret beskeden - og næsten uopdagelig, når den gives sent."

Dr. Jeffrey Petrella, professor i radiologi og direktør for Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University

e-bog om laboratoriediagnostik og automatisering

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en kopi i dag

Dr. Jeffrey Petrella er samarbejdspartner og co-principal investigator af undersøgelsen.

Petrella forklarede, at der stadig er spørgsmål i det medicinske samfund om effektiviteten af ​​at fjerne amyloide plaques, og om behandlingen, som gives månedligt intravenøst, faktisk forhindrer eller forsinker kognitiv tilbagegang.

"Denne usikkerhed, kombineret med 99 procents fiaskorate for forsøg med andre klasser af AD-behandlinger, er forankret i en ufuldstændig forståelse af de komplekse mekanismer, der fører til AD, og ​​hvordan sygdomsprogression og respons på behandling kan variere fra individ til individ," skriver forskerne. "Det er derfor sandsynligt, at personlig behandling vil skulle spille en central rolle i den fremtidige behandling og rådgivning af patienter med AD."

Forskerne brugte også deres model til at udvikle personlige behandlingsplaner for individuelle virtuelle patienter, under hensyntagen til de mulige bivirkninger af anti-amyloidbehandling, såsom hjernehævelse og blødning, hovedpine, svimmelhed, kvalme, forvirring og synsproblemer. Holdets resultater viser, at det optimale behandlingsregime gradvist øger dosis, indtil den når en maksimal dosis og fortsætter i en stabil tilstand.

"Vores mål var at minimere kognitiv tilbagegang og samtidig minimere behandlingsdosis for at begrænse associerede bivirkninger," sagde Suzanne Lenhart, kanslerens professor i matematik ved University of Tennessee, Knoxville, som arbejdede på undersøgelsen. "Vores model vil indikere det optimale behandlingsniveau for lægemidlet over tid, men måske endnu vigtigere, det vil give den optimale personlige behandlingsplan for hver patient."

Ved at bruge den ramme, de udviklede, vil forskerne nu søge at anvende beregningsmodellering til optimal behandling på andre enkelt- og kombinations-AD-terapier, der i øjeblikket evalueres, og inkorporere nye data fra kliniske forsøg i deres model, efterhånden som de bliver tilgængelige.

Forskerne anerkendte, at sådanne virtuelle undersøgelser involverer adskillige evidensbaserede antagelser om sygdomspatogenese, terapeutiske mekanismer, bivirkninger og en række andre faktorer, der kan påvirke resultatet.

"På trods af disse begrænsninger er dette det første skridt mod skræddersyede kliniske forsøg," sagde Petrella. "Vi har vist, at denne type model kan fungere. Jeg forestiller mig, at den bliver brugt som et præcisionsværktøj til at forbedre faktiske kliniske forsøg og optimere doseringer og kombinationer af lægemidler til individuelle patienter."

Arbejdet blev støttet af National Science Foundation.

Kilde:

Pennsylvania

Reference:

Hao, W., et al. (2022) Optimal anti-amyloid beta-terapi til Alzheimers sygdom via en personlig matematisk model. PLOS beregningsbiologi. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

.