El primer modelo informático de este tipo simula un ensayo clínico que evalúa dos fármacos contra el Alzheimer

El primer modelo informático de este tipo simula un ensayo clínico que evalúa dos fármacos contra el Alzheimer

Se estima que 6,2 millones de estadounidenses de 65 años o más viven con la enfermedad de Alzheimer. La Asociación Nacional de Alzheimer predice que esa cifra aumentará a 13,8 millones para 2060, a menos que se desarrollen avances médicos que prevengan, ralenticen o curen esta enfermedad debilitante.

Los científicos pueden estar un paso más cerca de tal avance gracias a un modelo informático único que simuló con éxito un ensayo clínico que evaluaba la eficacia de varios tratamientos para la enfermedad de Alzheimer (EA).

"A esto lo llamamos ensayo clínico virtual porque utilizamos datos reales y no identificados de pacientes para simular resultados de salud", dijo Wenrui Hao, profesor asociado de matemáticas en Penn State, autor principal e investigador principal del estudio publicado en la edición de septiembre de la revista PLoS Computational Biology. "Lo que encontramos es casi exactamente consistente con los resultados de ensayos clínicos anteriores, pero debido a que utilizamos simulación virtual, tuvimos la ventaja adicional de poder comparar directamente la efectividad de diferentes medicamentos durante períodos de prueba más largos".

Utilizando datos clínicos y de biomarcadores, los investigadores crearon un modelo causal computacional para realizar ensayos virtuales del tratamiento aducanumab, aprobado por la FDA, así como de otra terapia prometedora actualmente bajo investigación, donanemab. Los dos medicamentos se encuentran entre los primeros tratamientos diseñados para actuar directamente sobre la causa de la enfermedad en lugar de limitarse a tratar los síntomas.

Los investigadores establecieron el marco de tiempo del estudio para períodos de mediano plazo (78 semanas) y largo plazo (10 años) con regímenes de dosis baja (6 mg/kg) y dosis alta (10 mg/kg) de aducanumab, y un régimen de dosis única (1400 mg) de donanemab. Estas son las mismas dosis utilizadas en los ensayos en humanos para la aprobación de la FDA.

Sus resultados confirmaron lo que se encontró en ensayos clínicos reales. Ambos fármacos tuvieron un efecto amplio y duradero en la eliminación de las placas de beta-amiloide, un péptido que se encuentra en el cerebro de las personas con enfermedad de Alzheimer. El equipo también encontró que ambos tratamientos tuvieron un pequeño efecto en la desaceleración del deterioro cognitivo en los pacientes, aunque donanemab fue ligeramente más efectivo que aducanumab durante un período simulado de 10 años.

Con más de 10 terapias antiamiloide en desarrollo, una pregunta importante es cuál es mejor. A menudo se necesitan decenas de millones de dólares y muchos años para realizar una comparación de medicamentos en paralelo. Nuestro estudio demostró que el efecto de estos dos fármacos antiamiloideos para frenar el deterioro cognitivo es en realidad bastante modesto y casi indetectable cuando se administran tarde”.

Dr. Jeffrey Petrella, profesor de radiología y director del Laboratorio de Investigación de Imágenes de Alzheimer de la Universidad de Duke

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El Dr. Jeffrey Petrella es el colaborador y co-investigador principal del estudio.

Petrella explicó que todavía hay dudas en la comunidad médica sobre la efectividad de eliminar las placas amiloides y si el tratamiento, que se administra mensualmente por vía intravenosa, realmente previene o retrasa el deterioro cognitivo.

"Esta incertidumbre, combinada con la tasa de fracaso del 99 por ciento de los ensayos de otras clases de tratamientos para la EA, tiene sus raíces en una comprensión incompleta de los complejos mecanismos que conducen a la EA y cómo la progresión de la enfermedad y la respuesta al tratamiento pueden variar de un individuo a otro", escriben los investigadores. "Por lo tanto, es probable que el tratamiento personalizado desempeñe un papel central en el futuro tratamiento y asesoramiento de los pacientes con EA".

Los investigadores también utilizaron su modelo para desarrollar planes de tratamiento personalizados para pacientes virtuales individuales, teniendo en cuenta los posibles efectos secundarios de la terapia antiamiloide, como hinchazón y sangrado del cerebro, dolores de cabeza, mareos, náuseas, confusión y problemas de visión. Los resultados del equipo muestran que el régimen de tratamiento óptimo aumenta gradualmente la dosis hasta alcanzar una dosis máxima y continúa en un estado estable.

"Nuestro objetivo era minimizar el deterioro cognitivo y al mismo tiempo minimizar la dosis de tratamiento para limitar los efectos secundarios asociados", dijo Suzanne Lenhart, profesora de Matemáticas de la Universidad de Tennessee, Knoxville, quien trabajó en el estudio. "Nuestro modelo indicará el nivel de tratamiento óptimo del fármaco a lo largo del tiempo, pero quizás lo más importante es que proporcionará el plan de tratamiento personalizado óptimo para cada paciente".

Utilizando el marco que desarrollaron, los investigadores ahora buscarán aplicar modelos computacionales para un tratamiento óptimo a otras terapias únicas y combinadas para la EA que se están evaluando actualmente e incorporarán nuevos datos de ensayos clínicos en su modelo a medida que estén disponibles.

Los investigadores reconocieron que dichos estudios virtuales implican numerosas suposiciones basadas en evidencia sobre la patogénesis de la enfermedad, los mecanismos terapéuticos, los efectos secundarios y una variedad de otros factores que podrían influir en el resultado.

"A pesar de estas limitaciones, este es el primer paso hacia ensayos clínicos personalizados", afirmó Petrella. "Hemos demostrado que este tipo de modelo puede funcionar. Lo imagino como una herramienta de precisión para mejorar los ensayos clínicos reales y optimizar las dosis y combinaciones de medicamentos para pacientes individuales".

El trabajo fue apoyado por la Fundación Nacional de Ciencias.

Fuente:

Pensilvania

Referencia:

Hao, W., et al. (2022) Terapia beta antiamiloide óptima para la enfermedad de Alzheimer mediante un modelo matemático personalizado. PLOS Biología Computacional. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

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