Esimene omataoline arvutimudel simuleerib kliinilist uuringut, milles hinnatakse kahte Alzheimeri tõve ravimit

Esimene omataoline arvutimudel simuleerib kliinilist uuringut, milles hinnatakse kahte Alzheimeri tõve ravimit

Hinnanguliselt elab 6,2 miljonit 65-aastast ja vanemat ameeriklast Alzheimeri tõvega. Riiklik Alzheimeri tõve assotsiatsioon ennustab, et see arv tõuseb 2060. aastaks 13,8 miljonini, kui ei töötata välja meditsiinilisi läbimurdeid, mis hoiaksid ära, aeglustavad või ravivad kurnavat haigust.

Teadlased võivad olla sellisele läbimurdele sammu võrra lähemal tänu ainulaadsele arvutimudelile, mis edukalt simuleeris kliinilist uuringut, milles hinnati Alzheimeri tõve (AD) mitme ravi efektiivsust.

"Me nimetame seda virtuaalseks kliiniliseks uuringuks, kuna kasutasime tervisetulemuste simuleerimiseks tõelisi, identifitseerimata patsientide andmeid," ütles Penn State'i matemaatika dotsent Wenrui Hao, kes on ajakirja PLoS Computational Biology septembrinumbris avaldatud uuringu juhtiv autor ja uurija. "See, mida me leidsime, on peaaegu täpselt kooskõlas eelmiste kliiniliste uuringute tulemustega, kuid kuna kasutasime virtuaalset simulatsiooni, oli meil lisaeelis võimalus võrrelda erinevate ravimite efektiivsust pikemate katseperioodide jooksul."

Kliiniliste ja biomarkerite andmeid kasutades lõid teadlased arvutusliku põhjusliku mudeli, et viia läbi FDA heakskiidetud ravi aducanumabi virtuaalseid katseid, aga ka teist praegu uuritava paljutõotavat ravi, donanemabi. Need kaks ravimit on ühed esimestest ravimeetoditest, mis on mõeldud otseselt haiguse põhjuse kõrvaldamiseks, mitte ainult sümptomite raviks.

Uurijad määrasid uuringu ajavahemiku nii keskmise pikkusega (78 nädalat) kui ka pikaajaliseks (10 aastat) perioodiks aduktanumabi madala annuse (6 mg/kg) ja suure annusega (10 mg/kg) raviskeemiga ning donanemabi üheannuselise raviskeemi (1400 mg) jaoks. Need on samad annused, mida kasutati FDA heakskiidu saamiseks inimkatsetes.

Nende tulemused kinnitasid tegelikes kliinilistes uuringutes leitut. Mõlemal ravimil oli suur ja püsiv toime beeta-amüloidnaastude, Alzheimeri tõvega inimeste ajus leiduva peptiidi eemaldamisel. Meeskond leidis ka, et mõlemal ravil oli väike mõju patsientide kognitiivse languse aeglustamisele, kuigi donanemab oli simuleeritud 10-aastase perioodi jooksul veidi tõhusam kui aducanumab.

Kuna väljatöötamisel on üle 10 amüloidivastase ravi, on oluline küsimus, milline neist on parem. Sageli kulub ravimite kõrvuti võrdlemiseks kümneid miljoneid dollareid ja palju aastaid. Meie uuring näitas, et nende kahe amüloidivastase ravimi mõju kognitiivse languse aeglustamisele on tegelikult üsna tagasihoidlik – ja hilisel manustamisel peaaegu märkamatu.

Dr Jeffrey Petrella, radioloogiaprofessor ja Duke'i ülikooli Alzheimeri pildindusuuringute labori direktor

Laboratoorse diagnostika ja automatiseerimise e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige koopia alla juba täna

Dr Jeffrey Petrella on uuringu kaastöötaja ja juhtivteadur.

Petrella selgitas, et meditsiiniringkondades on endiselt küsimusi amüloidnaastude eemaldamise tõhususe ja selle kohta, kas igakuiselt intravenoosselt manustatav ravi kognitiivset langust tegelikult ennetab või lükkab edasi.

"See ebakindlus koos teiste AD-ravi klasside uuringute 99-protsendilise ebaõnnestumise määraga on juurdunud mittetäielikus arusaamises komplekssetest mehhanismidest, mis põhjustavad AD-d ja kuidas haiguse progresseerumine ja ravivastus võib indiviiditi erineda," kirjutavad teadlased. "Seetõttu on tõenäoline, et personaliseeritud ravi peab mängima keskset rolli AD-ga patsientide tulevases ravis ja nõustamisel."

Teadlased kasutasid oma mudelit ka individuaalsete virtuaalsete patsientide jaoks personaalsete raviplaanide väljatöötamiseks, võttes arvesse amüloidivastase ravi võimalikke kõrvalmõjusid, nagu ajuturse ja verejooks, peavalud, pearinglus, iiveldus, segasus ja nägemishäired. Töörühma tulemused näitavad, et optimaalne ravirežiim suurendab annust järk-järgult, kuni see saavutab maksimaalse annuse ja jätkab stabiilses olekus.

"Meie eesmärk oli minimeerida kognitiivset langust, minimeerides samal ajal raviannust, et piirata kaasnevaid kõrvaltoimeid," ütles uuringu kallal töötanud Tennessee ülikooli matemaatikaprofessor Suzanne Lenhart. "Meie mudel näitab aja jooksul ravimi optimaalset ravitaset, kuid võib-olla veelgi olulisem on see, et see pakub iga patsiendi jaoks optimaalset isikupärastatud raviplaani."

Nende väljatöötatud raamistikku kasutades püüavad teadlased nüüd rakendada arvutuslikku modelleerimist optimaalseks raviks teistele praegu hinnatavatele üksik- ja kombineeritud AD-ravidele ning lisada oma mudelisse uued kliiniliste uuringute andmed, kui need muutuvad kättesaadavaks.

Teadlased tunnistasid, et sellised virtuaalsed uuringud hõlmavad arvukalt tõenditel põhinevaid eeldusi haiguse patogeneesi, ravimehhanismide, kõrvaltoimete ja paljude muude tegurite kohta, mis võivad tulemust mõjutada.

"Vaatamata nendele piirangutele on see esimene samm kohandatud kliiniliste uuringute suunas, " ütles Petrella. "Oleme näidanud, et seda tüüpi mudel võib töötada. Ma kujutan ette, et seda kasutatakse täppisvahendina tegelike kliiniliste uuringute parandamiseks ning ravimite annuste ja kombinatsioonide optimeerimiseks üksikutele patsientidele."

Tööd toetas National Science Foundation.

Allikas:

Pennsylvania

Viide:

Hao, W. et al. (2022) Alzheimeri tõve optimaalne anti-amüloid-beetaravi isikupärastatud matemaatilise mudeli abil. PLOS arvutusbioloogia. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

.