Le premier modèle informatique de ce type simule un essai clinique évaluant deux médicaments contre la maladie d'Alzheimer

Le premier modèle informatique de ce type simule un essai clinique évaluant deux médicaments contre la maladie d'Alzheimer

On estime que 6,2 millions d'Américains âgés de 65 ans et plus vivent avec la maladie d'Alzheimer. La National Alzheimer's Association prévoit que ce nombre atteindra 13,8 millions d'ici 2060, à moins que des avancées médicales ne soient réalisées pour prévenir, ralentir ou guérir cette maladie débilitante.

Les scientifiques pourraient faire un pas de plus vers une telle avancée grâce à un modèle informatique unique qui a simulé avec succès un essai clinique évaluant l'efficacité de plusieurs traitements contre la maladie d'Alzheimer (MA).

"Nous appelons cela un essai clinique virtuel parce que nous avons utilisé des données de patients réelles et anonymisées pour simuler les résultats en matière de santé", a déclaré Wenrui Hao, professeur agrégé de mathématiques à Penn State, auteur principal et chercheur principal de l'étude publiée dans le numéro de septembre de la revue PLoS Computational Biology. "Ce que nous avons découvert est presque exactement cohérent avec les résultats des essais cliniques précédents, mais comme nous avons utilisé la simulation virtuelle, nous avons eu l'avantage supplémentaire de pouvoir comparer directement l'efficacité de différents médicaments sur des périodes d'essai plus longues."

À l’aide de données cliniques et de biomarqueurs, les chercheurs ont créé un modèle causal informatique pour mener des essais virtuels sur l’aducanumab, un traitement approuvé par la FDA, ainsi que sur un autre traitement prometteur actuellement à l’étude, le donanemab. Les deux médicaments font partie des premiers traitements conçus pour agir directement sur la cause de la maladie plutôt que de simplement traiter les symptômes.

Les enquêteurs ont fixé la durée de l'étude pour les périodes à moyen terme (78 semaines) et à long terme (10 ans) avec des schémas thérapeutiques à faible dose (6 mg/kg) et à forte dose (10 mg/kg) pour l'aducanumab et un schéma thérapeutique à dose unique (1 400 mg) pour le donanemab. Ce sont les mêmes doses utilisées dans les essais sur l’homme pour l’approbation de la FDA.

Leurs résultats ont confirmé ce qui avait été découvert lors d’essais cliniques réels. Les deux médicaments ont eu un effet important et durable sur l’élimination des plaques bêta-amyloïdes, un peptide présent dans le cerveau des personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer. L’équipe a également constaté que les deux traitements avaient un léger effet sur le ralentissement du déclin cognitif chez les patients, bien que le donanemab soit légèrement plus efficace que l’aducanumab sur une période simulée de 10 ans.

Avec plus de 10 thérapies anti-amyloïdes en développement, une question importante est de savoir laquelle est la meilleure. Il faut souvent des dizaines de millions de dollars et de nombreuses années pour effectuer une comparaison côte à côte des médicaments. Notre étude a montré que l’effet de ces deux médicaments anti-amyloïdes sur le ralentissement du déclin cognitif est en réalité assez modeste – et presque indétectable lorsqu’ils sont administrés tardivement.

Dr Jeffrey Petrella, professeur de radiologie et directeur du laboratoire de recherche sur l'imagerie Alzheimer, Duke University

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Le Dr Jeffrey Petrella est le collaborateur et co-chercheur principal de l'étude.

Petrella a expliqué qu'il y a encore des questions dans la communauté médicale sur l'efficacité de l'élimination des plaques amyloïdes et sur la question de savoir si le traitement, administré mensuellement par voie intraveineuse, prévient ou retarde réellement le déclin cognitif.

"Cette incertitude, combinée au taux d'échec de 99 pour cent des essais portant sur d'autres classes de traitements contre la MA, est enracinée dans une compréhension incomplète des mécanismes complexes qui conduisent à la MA et de la façon dont la progression de la maladie et la réponse au traitement peuvent varier d'un individu à l'autre", écrivent les chercheurs. « Il est donc probable que le traitement personnalisé devra jouer un rôle central dans le futur traitement et conseil des patients atteints de MA. »

Les chercheurs ont également utilisé leur modèle pour développer des plans de traitement personnalisés pour des patients virtuels individuels, en tenant compte des effets secondaires possibles du traitement anti-amyloïde, tels que gonflement et saignement du cerveau, maux de tête, étourdissements, nausées, confusion et problèmes de vision. Les résultats de l'équipe montrent que le schéma thérapeutique optimal augmente progressivement la dose jusqu'à atteindre une dose maximale et se poursuit dans un état stable.

"Notre objectif était de minimiser le déclin cognitif tout en minimisant la dose de traitement afin de limiter les effets secondaires associés", a déclaré Suzanne Lenhart, professeur chancelier de mathématiques à l'Université du Tennessee à Knoxville, qui a travaillé sur l'étude. « Notre modèle indiquera le niveau de traitement optimal du médicament au fil du temps, mais peut-être plus important encore, il fournira le plan de traitement personnalisé optimal pour chaque patient. »

En utilisant le cadre qu'ils ont développé, les chercheurs chercheront désormais à appliquer la modélisation informatique pour un traitement optimal à d'autres thérapies simples et combinées contre la MA en cours d'évaluation et à intégrer de nouvelles données issues d'essais cliniques dans leur modèle dès qu'elles seront disponibles.

Les chercheurs ont reconnu que de telles études virtuelles impliquent de nombreuses hypothèses fondées sur des preuves concernant la pathogenèse de la maladie, les mécanismes thérapeutiques, les effets secondaires et divers autres facteurs susceptibles d'influencer les résultats.

"Malgré ces limites, il s'agit de la première étape vers des essais cliniques sur mesure", a déclaré Petrella. "Nous avons montré que ce type de modèle peut fonctionner. J'imagine qu'il sera utilisé comme un outil de précision pour améliorer les essais cliniques réels et optimiser les dosages et les combinaisons de médicaments pour chaque patient."

Le travail a été soutenu par la National Science Foundation.

Source:

Pennsylvanie

Référence:

Hao, W. et coll. (2022) Thérapie bêta anti-amyloïde optimale pour la maladie d'Alzheimer via un modèle mathématique personnalisé. Biologie computationnelle PLOS. est ce que je.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

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