Il primo modello computerizzato di questo tipo simula uno studio clinico che valuta due farmaci contro l'Alzheimer

Il primo modello computerizzato di questo tipo simula uno studio clinico che valuta due farmaci contro l'Alzheimer

Si stima che circa 6,2 milioni di americani di età pari o superiore a 65 anni vivano con il morbo di Alzheimer. L'Associazione Nazionale Alzheimer prevede che il numero salirà a 13,8 milioni entro il 2060, a meno che non vengano sviluppate scoperte mediche in grado di prevenire, rallentare o curare questa malattia debilitante.

Gli scienziati potrebbero essere un passo avanti verso tale svolta grazie a un modello computerizzato unico che ha simulato con successo uno studio clinico che valuta l'efficacia di diversi trattamenti per la malattia di Alzheimer (AD).

"Lo chiamiamo studio clinico virtuale perché abbiamo utilizzato dati reali e deidentificati dei pazienti per simulare i risultati sanitari", ha affermato Wenrui Hao, professore associato di matematica alla Penn State e autore principale e ricercatore principale dello studio pubblicato nel numero di settembre della rivista PLoS Computational Biology. "Ciò che abbiamo scoperto è quasi esattamente coerente con i risultati dei precedenti studi clinici, ma poiché abbiamo utilizzato la simulazione virtuale, abbiamo avuto l'ulteriore vantaggio di poter confrontare direttamente l'efficacia di diversi farmaci su periodi di sperimentazione più lunghi."

Utilizzando dati clinici e biomarcatori, i ricercatori hanno creato un modello causale computazionale per condurre studi virtuali sul trattamento approvato dalla FDA aducanumab, nonché su un’altra promettente terapia attualmente in fase di studio, donanemab. I due farmaci sono tra i primi trattamenti progettati per agire direttamente sulla causa della malattia anziché limitarsi a trattare i sintomi.

I ricercatori hanno stabilito l’orizzonte temporale dello studio sia per periodi a medio termine (78 settimane) che a lungo termine (10 anni) con regimi a basso dosaggio (6 mg/kg) e ad alto dosaggio (10 mg/kg) per aducanumab e un regime a dose singola (1.400 mg) per donanemab. Queste sono le stesse dosi utilizzate negli studi sull'uomo per l'approvazione della FDA.

I loro risultati hanno confermato ciò che è stato trovato negli studi clinici effettivi. Entrambi i farmaci hanno avuto un effetto ampio e duraturo sulla rimozione delle placche di beta-amiloide, un peptide presente nel cervello delle persone affette da malattia di Alzheimer. Il team ha inoltre scoperto che entrambi i trattamenti hanno avuto un piccolo effetto sul rallentamento del declino cognitivo nei pazienti, sebbene donanemab fosse leggermente più efficace di aducanumab in un periodo simulato di 10 anni.

Con oltre 10 terapie anti-amiloide in fase di sviluppo, una domanda importante è quale sia la migliore. Spesso occorrono decine di milioni di dollari e molti anni per condurre un confronto fianco a fianco tra i farmaci. Il nostro studio ha dimostrato che l’effetto di questi due farmaci anti-amiloide sul rallentamento del declino cognitivo è in realtà piuttosto modesto – e quasi impercettibile se somministrati tardivamente”.

Dr. Jeffrey Petrella, professore di radiologia e direttore dell'Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University

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Il dottor Jeffrey Petrella è il collaboratore e co-investigatore principale dello studio.

Petrella ha spiegato che ci sono ancora dubbi nella comunità medica sull'efficacia della rimozione delle placche amiloidi e se il trattamento, che viene somministrato mensilmente per via endovenosa, previene o ritarda effettivamente il declino cognitivo.

"Questa incertezza, combinata con il tasso di fallimento del 99% degli studi su altre classi di trattamenti per l'AD, è radicata in una comprensione incompleta dei complessi meccanismi che portano all'AD e di come la progressione della malattia e la risposta al trattamento possono variare da individuo a individuo", scrivono i ricercatori. “È quindi probabile che il trattamento personalizzato dovrà svolgere un ruolo centrale nel futuro trattamento e nella consulenza dei pazienti con AD”.

I ricercatori hanno utilizzato il loro modello anche per sviluppare piani di trattamento personalizzati per singoli pazienti virtuali, tenendo conto dei possibili effetti collaterali della terapia anti-amiloide, come gonfiore e sanguinamento cerebrale, mal di testa, vertigini, nausea, confusione e problemi alla vista. I risultati del team mostrano che il regime terapeutico ottimale aumenta gradualmente la dose fino a raggiungere la dose massima e continua in uno stato stabile.

"Il nostro obiettivo era ridurre al minimo il declino cognitivo riducendo al minimo la dose del trattamento per limitare gli effetti collaterali associati", ha affermato Suzanne Lenhart, professoressa di matematica presso l'Università del Tennessee, Knoxville, che ha lavorato allo studio. “Il nostro modello indicherà il livello di trattamento ottimale del farmaco nel tempo, ma, cosa forse ancora più importante, fornirà il piano di trattamento personalizzato ottimale per ciascun paziente”.

Utilizzando la struttura che hanno sviluppato, i ricercatori cercheranno ora di applicare la modellazione computazionale per il trattamento ottimale ad altre terapie singole e combinate per l'AD attualmente in fase di valutazione e di incorporare nuovi dati provenienti da studi clinici nel loro modello non appena sarà disponibile.

I ricercatori hanno riconosciuto che tali studi virtuali implicano numerose ipotesi basate sull’evidenza riguardanti la patogenesi della malattia, i meccanismi terapeutici, gli effetti collaterali e una varietà di altri fattori che potrebbero influenzare l’esito.

“Nonostante queste limitazioni, questo è il primo passo verso studi clinici su misura”, ha affermato Petrella. "Abbiamo dimostrato che questo tipo di modello può funzionare. Immagino che venga utilizzato come strumento di precisione per migliorare gli studi clinici effettivi e ottimizzare i dosaggi e le combinazioni di farmaci per i singoli pazienti."

Il lavoro è stato sostenuto dalla National Science Foundation.

Fonte:

Pennsylvania

Riferimento:

Hao, W., et al. (2022) Terapia ottimale anti-beta amiloide per la malattia di Alzheimer tramite un modello matematico personalizzato. Biologia computazionale PLOS. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

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