Pirmais šāda veida datora modelis simulē klīnisko izpēti, kurā novērtētas divas Alcheimera zāles

Pirmais šāda veida datora modelis simulē klīnisko izpēti, kurā novērtētas divas Alcheimera zāles

Aptuveni 6,2 miljoni amerikāņu vecumā no 65 gadiem dzīvo ar Alcheimera slimību. Nacionālā Alcheimera asociācija prognozē, ka līdz 2060. gadam to skaits pieaugs līdz 13,8 miljoniem, ja netiks izstrādāti sasniegumi medicīnā, kas novērstu, palēninātu vai izārstētu novājinošo slimību.

Zinātnieki var būt soli tuvāk šādam izrāvienam, pateicoties unikālam datora modelim, kas veiksmīgi simulēja klīnisko izpēti, novērtējot vairāku Alcheimera slimības (AD) ārstēšanas metožu efektivitāti.

"Mēs to saucam par virtuālu klīnisko izpēti, jo mēs izmantojām reālus, neidentificētus pacientu datus, lai modelētu veselības rezultātus," sacīja Venrujs Hao, Penn State matemātikas asociētais profesors, kurš ir žurnāla PLoS Computational Biology septembra numurā publicētā pētījuma galvenais autors un galvenais pētnieks. "Tas, ko mēs atklājām, gandrīz precīzi atbilst iepriekšējo klīnisko pētījumu rezultātiem, taču, tā kā mēs izmantojām virtuālo simulāciju, mums bija papildu priekšrocība, jo varējām tieši salīdzināt dažādu zāļu efektivitāti ilgākos izmēģinājumu periodos."

Izmantojot klīniskos un biomarķieru datus, pētnieki izveidoja skaitļošanas cēloņsakarības modeli, lai veiktu FDA apstiprinātās ārstēšanas aducanumaba virtuālos izmēģinājumus, kā arī citu daudzsološu terapiju, kas pašlaik tiek pētīta, donanemabu. Abas zāles ir vienas no pirmajām ārstēšanas metodēm, kas paredzētas tieši slimības cēloņa novēršanai, nevis tikai simptomu ārstēšanai.

Pētnieki noteica pētījuma laika posmu gan vidēja termiņa (78 nedēļas), gan ilgtermiņa (10 gadi) periodiem ar zemas devas (6 mg/kg) un lielas devas (10 mg/kg) shēmām aducanumabam un vienas devas shēmu (1400 mg) donanemabam. Tās ir tās pašas devas, kuras tika izmantotas izmēģinājumos ar cilvēkiem, lai saņemtu FDA apstiprinājumu.

Viņu rezultāti apstiprināja to, kas tika atklāts faktiskajos klīniskajos pētījumos. Abām zālēm bija liela un ilgstoša ietekme uz beta-amiloīda plāksnīšu noņemšanu - peptīdu, kas atrodams cilvēku ar Alcheimera slimību smadzenēs. Komanda arī atklāja, ka abām ārstēšanas metodēm bija neliela ietekme uz pacientu kognitīvās samazināšanās palēnināšanos, lai gan simulētā 10 gadu periodā donanemabs bija nedaudz efektīvāks par aducanumabu.

Tā kā tiek izstrādātas vairāk nekā 10 anti-amiloīda terapijas, svarīgs jautājums ir, kura no tām ir labāka. Bieži vien ir nepieciešami desmitiem miljonu dolāru un daudzi gadi, lai veiktu paralēlu zāļu salīdzināšanu. Mūsu pētījums parādīja, ka šo divu anti-amiloīdu zāļu ietekme uz kognitīvās funkcijas samazināšanās palēnināšanos patiesībā ir diezgan pieticīga un gandrīz nenosakāma, ja tās tiek ievadītas novēloti.

Dr. Jeffrey Petrella, radioloģijas profesors un Alcheimera attēlveidošanas pētniecības laboratorijas direktors, Djūka universitāte

E-grāmata par laboratorijas diagnostiku un automatizāciju

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet kopiju šodien

Dr. Jeffrey Petrella ir pētījuma līdzstrādnieks un galvenais pētnieks.

Petrella paskaidroja, ka medicīnas aprindās joprojām ir jautājumi par amiloīda plāksnīšu noņemšanas efektivitāti un to, vai ārstēšana, ko katru mēnesi ievada intravenozi, patiešām novērš vai aizkavē kognitīvās funkcijas samazināšanos.

"Šī nenoteiktība apvienojumā ar 99 procentu neveiksmju līmeni citos AD ārstēšanas klasēs ir sakņojas nepilnīgā izpratnē par sarežģītajiem mehānismiem, kas izraisa AD, un to, kā slimības progresēšana un reakcija uz ārstēšanu var atšķirties atkarībā no indivīda," raksta pētnieki. "Tāpēc ir iespējams, ka personalizētai ārstēšanai būs galvenā loma turpmākajā pacientu ar AD ārstēšanā un konsultēšanā."

Pētnieki arī izmantoja savu modeli, lai izstrādātu personalizētus ārstēšanas plānus atsevišķiem virtuālajiem pacientiem, ņemot vērā iespējamās anti-amiloīda terapijas blakusparādības, piemēram, smadzeņu pietūkumu un asiņošanu, galvassāpes, reiboni, sliktu dūšu, apjukumu un redzes problēmas. Komandas rezultāti liecina, ka optimālā ārstēšanas shēma pakāpeniski palielina devu, līdz tā sasniedz maksimālo devu un turpinās stabilā stāvoklī.

"Mūsu mērķis bija samazināt kognitīvās funkcijas samazināšanos, vienlaikus samazinot ārstēšanas devu, lai ierobežotu saistītās blakusparādības," sacīja Sūzena Lenharta, Kancleres matemātikas profesore Tenesī Universitātes Noksvilā, kas strādāja pie pētījuma. "Mūsu modelis laika gaitā norādīs optimālo zāļu ārstēšanas līmeni, bet, iespējams, vēl svarīgāk, tas nodrošinās optimālu personalizētu ārstēšanas plānu katram pacientam."

Izmantojot izstrādāto sistēmu, pētnieki tagad centīsies piemērot skaitļošanas modelēšanu optimālai ārstēšanai citām pašlaik novērtētajām vienreizējām un kombinētajām AD terapijām un savā modelī iekļaus jaunus datus no klīniskajiem pētījumiem, tiklīdz tie būs pieejami.

Pētnieki atzina, ka šādi virtuālie pētījumi ietver daudzus uz pierādījumiem balstītus pieņēmumus par slimības patoģenēzi, terapeitiskajiem mehānismiem, blakusparādībām un dažādiem citiem faktoriem, kas varētu ietekmēt iznākumu.

"Neskatoties uz šiem ierobežojumiem, tas ir pirmais solis ceļā uz pielāgotiem klīniskiem pētījumiem," sacīja Petrella. "Mēs esam parādījuši, ka šāda veida modelis var darboties. Es domāju, ka tas tiek izmantots kā precīzs rīks, lai uzlabotu faktiskos klīniskos pētījumus un optimizētu zāļu devas un kombinācijas atsevišķiem pacientiem."

Darbu atbalstīja Nacionālais zinātnes fonds.

Avots:

Pensilvānija

Atsauce:

Hao, W. u.c. (2022) Optimāla anti-amiloīda beta terapija Alcheimera slimībai, izmantojot personalizētu matemātisko modeli. PLOS skaitļošanas bioloģija. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

.