Het eerste computermodel in zijn soort simuleert een klinische proef waarin twee medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer worden geëvalueerd

Het eerste computermodel in zijn soort simuleert een klinische proef waarin twee medicijnen tegen de ziekte van Alzheimer worden geëvalueerd

Naar schatting 6,2 miljoen Amerikanen van 65 jaar en ouder lijden aan de ziekte van Alzheimer. De National Alzheimer's Association voorspelt dat dit aantal tegen 2060 zal stijgen tot 13,8 miljoen, tenzij er medische doorbraken worden ontwikkeld die de slopende ziekte kunnen voorkomen, vertragen of genezen.

Wetenschappers kunnen een stap dichter bij een dergelijke doorbraak zijn dankzij een uniek computermodel dat met succes een klinische proef heeft gesimuleerd waarin de effectiviteit van verschillende behandelingen voor de ziekte van Alzheimer (AD) werd geëvalueerd.

“We noemen dit een virtuele klinische proef omdat we echte, geanonimiseerde patiëntgegevens hebben gebruikt om gezondheidsresultaten te simuleren”, zegt Wenrui Hao, universitair hoofddocent wiskunde aan Penn State, hoofdauteur en hoofdonderzoeker van de studie gepubliceerd in het septembernummer van het tijdschrift PLoS Computational Biology. "Wat we hebben gevonden komt vrijwel exact overeen met de resultaten van eerdere klinische onderzoeken, maar omdat we virtuele simulatie gebruikten, hadden we het extra voordeel dat we de effectiviteit van verschillende medicijnen over langere proefperioden direct konden vergelijken."

Met behulp van klinische en biomarkergegevens creëerden onderzoekers een computationeel causaal model om virtuele tests uit te voeren met de door de FDA goedgekeurde behandeling aducanumab, evenals met een andere veelbelovende therapie die momenteel wordt onderzocht, donanemab. De twee medicijnen behoren tot de eerste behandelingen die zijn ontworpen om rechtstreeks de oorzaak van de ziekte aan te pakken, in plaats van alleen de symptomen te behandelen.

De onderzoekers stelden het studietijdsbestek vast voor zowel de middellange termijn (78 weken) als de lange termijn (10 jaar) met lage dosis (6 mg/kg) en hoge dosis (10 mg/kg) regimes voor aducanumab, en een enkelvoudige dosis (1400 mg) voor donanemab. Dit zijn dezelfde doses die worden gebruikt in de menselijke proeven voor goedkeuring door de FDA.

Hun resultaten bevestigden wat werd gevonden in daadwerkelijke klinische onderzoeken. Beide medicijnen hadden een groot en langdurig effect op het verwijderen van bèta-amyloïde plaques, een peptide dat wordt aangetroffen in de hersenen van mensen met de ziekte van Alzheimer. Het team ontdekte ook dat beide behandelingen een klein effect hadden op het vertragen van de cognitieve achteruitgang bij patiënten, hoewel donanemab over een gesimuleerde periode van tien jaar iets effectiever was dan aducanumab.

Nu er meer dan tien anti-amyloïdtherapieën in ontwikkeling zijn, is het een belangrijke vraag welke de beste is. Het kost vaak tientallen miljoenen dollars en vele jaren om geneesmiddelen naast elkaar te vergelijken. Uit ons onderzoek blijkt dat het effect van deze twee anti-amyloïde medicijnen op het vertragen van de cognitieve achteruitgang eigenlijk vrij bescheiden is – en bijna niet waarneembaar als ze te laat worden toegediend.”

Dr. Jeffrey Petrella, hoogleraar radiologie en directeur van het Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University

eBook over laboratoriumdiagnostiek en automatisering

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download vandaag nog een exemplaar

Dr. Jeffrey Petrella is de medewerker en co-hoofdonderzoeker van het onderzoek.

Petrella legde uit dat er in de medische gemeenschap nog steeds vragen bestaan ​​over de effectiviteit van het verwijderen van amyloïde plaques en of de behandeling, die maandelijks intraveneus wordt toegediend, daadwerkelijk de cognitieve achteruitgang voorkomt of vertraagt.

"Deze onzekerheid, gecombineerd met het faalpercentage van 99 procent van onderzoeken naar andere klassen van AD-behandelingen, is geworteld in een onvolledig begrip van de complexe mechanismen die tot AD leiden en hoe de progressie van de ziekte en de respons op de behandeling van individu tot individu kunnen variëren", schrijven de onderzoekers. “Het is daarom waarschijnlijk dat gepersonaliseerde behandeling een centrale rol zal moeten spelen in de toekomstige behandeling en begeleiding van patiënten met AD.”

De onderzoekers gebruikten hun model ook om gepersonaliseerde behandelplannen te ontwikkelen voor individuele virtuele patiënten, waarbij ze rekening hielden met de mogelijke bijwerkingen van anti-amyloïdtherapie, zoals zwelling en bloeding van de hersenen, hoofdpijn, duizeligheid, misselijkheid, verwarring en problemen met het gezichtsvermogen. De resultaten van het team laten zien dat het optimale behandelingsregime de dosis geleidelijk verhoogt totdat de maximale dosis wordt bereikt en in een stabiele toestand wordt voortgezet.

"Ons doel was om de cognitieve achteruitgang te minimaliseren en tegelijkertijd de behandelingsdosis te minimaliseren om de bijbehorende bijwerkingen te beperken", zegt Suzanne Lenhart, hoogleraar wiskunde aan de Universiteit van Tennessee, Knoxville, die aan het onderzoek werkte. “Ons model zal in de loop van de tijd het optimale behandelingsniveau van het medicijn aangeven, maar misschien nog belangrijker: het zal voor elke patiënt het optimale gepersonaliseerde behandelplan opleveren.”

Met behulp van het raamwerk dat ze hebben ontwikkeld, zullen de onderzoekers nu proberen computationele modellering voor een optimale behandeling toe te passen op andere enkelvoudige en combinatie-AD-therapieën die momenteel worden geëvalueerd en nieuwe gegevens uit klinische onderzoeken in hun model opnemen zodra deze beschikbaar komen.

De onderzoekers erkenden dat dergelijke virtuele onderzoeken talrijke, op bewijs gebaseerde aannames omvatten met betrekking tot de pathogenese van ziekten, therapeutische mechanismen, bijwerkingen en een verscheidenheid aan andere factoren die de uitkomst zouden kunnen beïnvloeden.

“Ondanks deze beperkingen is dit de eerste stap in de richting van op maat gemaakte klinische onderzoeken”, aldus Petrella. "We hebben aangetoond dat dit type model kan werken. Ik stel me voor dat het wordt gebruikt als een precisie-instrument om daadwerkelijke klinische onderzoeken te verbeteren en doseringen en combinaties van medicijnen voor individuele patiënten te optimaliseren."

Het werk werd ondersteund door de National Science Foundation.

Bron:

Pennsylvania

Referentie:

Hao, W., et al. (2022) Optimale anti-amyloïde bètatherapie voor de ziekte van Alzheimer via een gepersonaliseerd wiskundig model. PLOS Computationele Biologie. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

.