Den første datamodellen i sitt slag simulerer en klinisk studie som evaluerer to Alzheimers-medisiner

Den første datamodellen i sitt slag simulerer en klinisk studie som evaluerer to Alzheimers-medisiner

Anslagsvis 6,2 millioner amerikanere i alderen 65 år og eldre lever med Alzheimers sykdom. National Alzheimer's Association spår at antallet vil stige til 13,8 millioner innen 2060 med mindre det utvikles medisinske gjennombrudd som vil forhindre, bremse eller kurere den ødeleggende sykdommen.

Forskere kan være et skritt nærmere et slikt gjennombrudd takket være en unik datamodell som vellykket simulerte en klinisk studie som evaluerte effektiviteten til flere behandlinger for Alzheimers sykdom (AD).

"Vi kaller dette en virtuell klinisk studie fordi vi brukte ekte, avidentifiserte pasientdata for å simulere helseutfall," sa Wenrui Hao, en førsteamanuensis i matematikk ved Penn State som er hovedforfatter og hovedetterforsker av studien publisert i septemberutgaven av tidsskriftet PLoS Computational Biology. "Det vi fant stemmer nesten nøyaktig overens med resultatene fra tidligere kliniske studier, men fordi vi brukte virtuell simulering, hadde vi den ekstra fordelen av å kunne direkte sammenligne effektiviteten til forskjellige legemidler over lengre prøveperioder."

Ved å bruke kliniske data og biomarkørdata skapte forskere en beregningsmessig årsaksmodell for å gjennomføre virtuelle studier av den FDA-godkjente behandlingen aducanumab, samt en annen lovende terapi som for tiden undersøkes, donanemab. De to medisinene er blant de første behandlingene designet for å virke direkte på årsaken til sykdommen i stedet for bare å behandle symptomene.

Undersøkerne satte tidsrammen for studien for både mellomlange (78 uker) og langsiktige (10 år) perioder med lavdose (6 mg/kg) og høydose (10 mg/kg) regimer for aducanumab, og en enkeltdose regime (1400 mg) for donanemab. Dette er de samme dosene som ble brukt i menneskelige forsøk for FDA-godkjenning.

Resultatene deres bekreftet det som ble funnet i faktiske kliniske studier. Begge legemidlene hadde en stor og varig effekt på fjerning av beta-amyloid plakk, et peptid som finnes i hjernen til personer med Alzheimers sykdom. Teamet fant også at begge behandlingene hadde en liten effekt på å bremse kognitiv nedgang hos pasienter, selv om donanemab var litt mer effektivt enn aducanumab over en simulert 10-årsperiode.

Med over 10 anti-amyloidbehandlinger under utvikling, er et viktig spørsmål hvilken som er best. Det tar ofte titalls millioner dollar og mange år å gjennomføre en side-ved-side-sammenligning av narkotika. Vår studie viste at effekten av disse to anti-amyloid-medikamentene på å bremse kognitiv nedgang faktisk er ganske beskjeden – og nesten uoppdagelig når de gis sent.»

Dr. Jeffrey Petrella, professor i radiologi og direktør for Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University

eBok om laboratoriediagnostikk og automatisering

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en kopi i dag

Dr. Jeffrey Petrella er samarbeidspartner og medansvarlig for studien.

Petrella forklarte at det fortsatt er spørsmål i det medisinske miljøet om effektiviteten av å fjerne amyloidplakk og om behandlingen, som gis månedlig intravenøst, faktisk forhindrer eller forsinker kognitiv nedgang.

"Denne usikkerheten, kombinert med 99 prosent feilprosent av forsøk med andre klasser av AD-behandlinger, er forankret i en ufullstendig forståelse av de komplekse mekanismene som fører til AD og hvordan sykdomsprogresjon og respons på behandling kan variere fra individ til individ," skriver forskerne. "Det er derfor sannsynlig at personlig behandling vil måtte spille en sentral rolle i fremtidig behandling og rådgivning av pasienter med AD."

Forskerne brukte også modellen sin til å utvikle personlige behandlingsplaner for individuelle virtuelle pasienter, og tok hensyn til mulige bivirkninger av anti-amyloidbehandling, som hjernehevelse og blødning, hodepine, svimmelhet, kvalme, forvirring og synsproblemer. Teamets resultater viser at det optimale behandlingsregimet gradvis øker dosen til den når en maksimal dose og fortsetter i en stabil tilstand.

"Målet vårt var å minimere kognitiv nedgang og samtidig minimere behandlingsdosen for å begrense tilhørende bivirkninger," sa Suzanne Lenhart, kanslerens professor i matematikk ved University of Tennessee, Knoxville, som jobbet med studien. "Vår modell vil indikere det optimale behandlingsnivået for stoffet over tid, men kanskje enda viktigere, det vil gi den optimale personlige behandlingsplanen for hver pasient."

Ved å bruke rammeverket de utviklet, vil forskerne nå søke å bruke beregningsmodellering for optimal behandling på andre enkelt- og kombinasjons-AD-terapier som for tiden blir evaluert og inkludere nye data fra kliniske studier i modellen deres etter hvert som den blir tilgjengelig.

Forskerne erkjente at slike virtuelle studier involverer en rekke evidensbaserte antakelser om sykdomspatogenese, terapeutiske mekanismer, bivirkninger og en rekke andre faktorer som kan påvirke utfallet.

"Til tross for disse begrensningene, er dette det første skrittet mot skreddersydde kliniske studier," sa Petrella. "Vi har vist at denne typen modeller kan fungere. Jeg ser for meg at den brukes som et presisjonsverktøy for å forbedre faktiske kliniske studier og optimalisere doseringer og kombinasjoner av legemidler for enkeltpasienter."

Arbeidet ble støttet av National Science Foundation.

Kilde:

Pennsylvania

Referanse:

Hao, W., et al. (2022) Optimal anti-amyloid beta-terapi for Alzheimers sykdom via en personlig matematisk modell. PLOS beregningsbiologi. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

.