O primeiro modelo de computador desse tipo simula um ensaio clínico avaliando dois medicamentos para Alzheimer

O primeiro modelo de computador desse tipo simula um ensaio clínico avaliando dois medicamentos para Alzheimer

Estima-se que 6,2 milhões de americanos com 65 anos ou mais vivam com a doença de Alzheimer. A Associação Nacional de Alzheimer prevê que esse número aumentará para 13,8 milhões até 2060, a menos que sejam desenvolvidas descobertas médicas que possam prevenir, retardar ou curar a doença debilitante.

Os cientistas podem estar um passo mais perto de tal avanço graças a um modelo de computador único que simulou com sucesso um ensaio clínico que avaliou a eficácia de vários tratamentos para a doença de Alzheimer (DA).

“Chamamos isso de ensaio clínico virtual porque usamos dados reais e não identificados de pacientes para simular resultados de saúde”, disse Wenrui Hao, professor associado de matemática na Penn State, autor principal e investigador principal do estudo publicado na edição de setembro da revista PLoS Computational Biology. “O que descobrimos é quase exactamente consistente com os resultados de ensaios clínicos anteriores, mas como utilizámos simulação virtual, tivemos a vantagem adicional de poder comparar directamente a eficácia de diferentes medicamentos durante períodos de ensaio mais longos.”

Usando dados clínicos e de biomarcadores, os pesquisadores criaram um modelo causal computacional para conduzir testes virtuais do tratamento aprovado pela FDA, aducanumabe, bem como de outra terapia promissora atualmente sob investigação, o donanemabe. Os dois medicamentos estão entre os primeiros tratamentos concebidos para atuar diretamente na causa da doença, em vez de apenas tratar os sintomas.

Os investigadores definiram o período do estudo para períodos de médio prazo (78 semanas) e longo prazo (10 anos) com regimes de dose baixa (6 mg/kg) e dose alta (10 mg/kg) para aducanumab, e um regime de dose única (1400 mg) para donanemab. Estas são as mesmas doses utilizadas nos testes em humanos para aprovação da FDA.

Seus resultados confirmaram o que foi encontrado em ensaios clínicos reais. Ambas as drogas tiveram um efeito grande e duradouro na remoção de placas beta-amilóides, um peptídeo encontrado no cérebro de pessoas com doença de Alzheimer. A equipa também descobriu que ambos os tratamentos tiveram um pequeno efeito no abrandamento do declínio cognitivo dos pacientes, embora o donanemab tenha sido ligeiramente mais eficaz do que o aducanumab durante um período simulado de 10 anos.

Com mais de 10 terapias antiamilóides em desenvolvimento, uma questão importante é qual delas é melhor. Muitas vezes são necessários dezenas de milhões de dólares e muitos anos para realizar uma comparação lado a lado de medicamentos. O nosso estudo mostrou que o efeito destes dois medicamentos anti-amilóides no abrandamento do declínio cognitivo é na verdade bastante modesto – e quase indetectável quando administrados tardiamente.”

Dr. Jeffrey Petrella, professor de radiologia e diretor do Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University

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Dr. Jeffrey Petrella é o colaborador e co-investigador principal do estudo.

Petrella explicou que ainda há dúvidas na comunidade médica sobre a eficácia da remoção das placas amilóides e se o tratamento, que é feito mensalmente por via intravenosa, realmente previne ou retarda o declínio cognitivo.

“Esta incerteza, combinada com a taxa de fracasso de 99 por cento dos ensaios de outras classes de tratamentos para a DA, está enraizada numa compreensão incompleta dos mecanismos complexos que levam à DA e de como a progressão da doença e a resposta ao tratamento podem variar de indivíduo para indivíduo”, escrevem os investigadores. “É, portanto, provável que o tratamento personalizado desempenhe um papel central no futuro tratamento e aconselhamento dos pacientes com DA”.

Os pesquisadores também usaram seu modelo para desenvolver planos de tratamento personalizados para pacientes virtuais individuais, levando em consideração os possíveis efeitos colaterais da terapia antiamilóide, como inchaço e sangramento cerebral, dores de cabeça, tonturas, náuseas, confusão e problemas de visão. Os resultados da equipe mostram que o regime de tratamento ideal aumenta gradualmente a dose até atingir a dose máxima e continua estável.

“Nosso objetivo era minimizar o declínio cognitivo e ao mesmo tempo minimizar a dose de tratamento para limitar os efeitos colaterais associados”, disse Suzanne Lenhart, professora de matemática da Universidade do Tennessee, em Knoxville, que trabalhou no estudo. “Nosso modelo indicará o nível ideal de tratamento do medicamento ao longo do tempo, mas talvez mais importante, fornecerá o plano de tratamento personalizado ideal para cada paciente.”

Usando a estrutura que desenvolveram, os pesquisadores procurarão agora aplicar a modelagem computacional para o tratamento ideal de outras terapias únicas e combinadas para a DA que estão sendo avaliadas e incorporar novos dados de ensaios clínicos em seu modelo à medida que estiverem disponíveis.

Os investigadores reconheceram que tais estudos virtuais envolvem numerosos pressupostos baseados em evidências sobre a patogénese da doença, mecanismos terapêuticos, efeitos secundários e uma variedade de outros factores que podem influenciar o resultado.

“Apesar destas limitações, este é o primeiro passo para ensaios clínicos personalizados”, disse Petrella. "Mostramos que esse tipo de modelo pode funcionar. Prevejo que ele seja usado como uma ferramenta de precisão para melhorar os ensaios clínicos reais e otimizar dosagens e combinações de medicamentos para pacientes individuais."

O trabalho foi apoiado pela National Science Foundation.

Fonte:

Pensilvânia

Referência:

Hao, W., et al. (2022) Terapia anti-amilóide beta ideal para a doença de Alzheimer por meio de um modelo matemático personalizado. Biologia Computacional PLOS. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

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