Prvý počítačový model svojho druhu simuluje klinickú skúšku hodnotiacu dva lieky na Alzheimerovu chorobu

Prvý počítačový model svojho druhu simuluje klinickú skúšku hodnotiacu dva lieky na Alzheimerovu chorobu

Odhaduje sa, že 6,2 milióna Američanov vo veku 65 rokov a starších žije s Alzheimerovou chorobou. Národná asociácia pre Alzheimerovu chorobu predpovedá, že do roku 2060 ich počet vzrastie na 13,8 milióna, pokiaľ sa nevyvinú objavy v medicíne, ktoré by zabránili, spomalili alebo vyliečili oslabujúcu chorobu.

Vedci môžu byť o krok bližšie k takémuto prelomu vďaka unikátnemu počítačovému modelu, ktorý úspešne simuloval klinickú skúšku hodnotiacu účinnosť niekoľkých spôsobov liečby Alzheimerovej choroby (AD).

"Nazývame to virtuálna klinická štúdia, pretože sme použili skutočné, deidentifikované údaje o pacientoch na simuláciu zdravotných výsledkov," povedal Wenrui Hao, docent matematiky v Penn State, ktorý je hlavným autorom a hlavným riešiteľom štúdie uverejnenej v septembrovom čísle časopisu PLoS Computational Biology. "To, čo sme našli, je takmer presne v súlade s výsledkami predchádzajúcich klinických skúšok, ale pretože sme použili virtuálnu simuláciu, mali sme ďalšiu výhodu, že sme mohli priamo porovnávať účinnosť rôznych liekov počas dlhších skúšobných období."

Pomocou klinických údajov a údajov o biomarkeroch výskumníci vytvorili výpočtový kauzálny model na uskutočnenie virtuálnych skúšok liečby aducanumabom schválenej FDA, ako aj ďalšej sľubnej terapie, ktorá sa v súčasnosti skúma, donanemab. Tieto dva lieky patria medzi prvé liečby navrhnuté tak, aby pôsobili priamo na príčinu ochorenia, a nie len na liečbu symptómov.

Vyšetrovatelia stanovili časový rámec štúdie pre strednodobé (78 týždňov) aj dlhodobé (10 rokov) obdobia s režimom nízkej dávky (6 mg/kg) a režimu s vysokou dávkou (10 mg/kg) pre aducanumab a režim s jednou dávkou (1 400 mg) pre donanemab. Sú to rovnaké dávky, aké sa používajú v štúdiách na ľuďoch na schválenie FDA.

Ich výsledky potvrdili to, čo sa zistilo v skutočných klinických štúdiách. Oba lieky mali veľký a trvalý účinok na odstraňovanie beta-amyloidných plakov, peptidu, ktorý sa nachádza v mozgoch ľudí s Alzheimerovou chorobou. Tím tiež zistil, že obe liečby mali malý účinok na spomalenie kognitívneho poklesu u pacientov, hoci donanemab bol o niečo účinnejší ako aducanumab počas simulovaného 10-ročného obdobia.

Pri vývoji viac ako 10 antiamyloidných terapií je dôležitou otázkou, ktorá z nich je lepšia. Vedľajšie porovnanie liekov často trvá desiatky miliónov dolárov a mnoho rokov. Naša štúdia ukázala, že účinok týchto dvoch anti-amyloidných liekov na spomalenie kognitívneho poklesu je v skutočnosti pomerne mierny – a pri neskorom podaní takmer nezistiteľný.“

Dr. Jeffrey Petrella, profesor rádiológie a riaditeľ Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University

Elektronická kniha o laboratórnej diagnostike a automatizácii

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si kópiu ešte dnes

Dr. Jeffrey Petrella je spolupracovníkom a hlavným riešiteľom štúdie.

Petrella vysvetlil, že v lekárskej komunite stále existujú otázky o účinnosti odstraňovania amyloidných plakov a o tom, či liečba, ktorá sa podáva mesačne intravenózne, skutočne zabraňuje alebo odďaľuje kognitívny pokles.

"Táto neistota v kombinácii s 99-percentnou mierou zlyhaní pokusov iných tried liečby AD má korene v neúplnom pochopení komplexných mechanizmov, ktoré vedú k AD a ako sa môže progresia ochorenia a odpoveď na liečbu líšiť od jednotlivca k jednotlivcovi," píšu vedci. "Je preto pravdepodobné, že personalizovaná liečba bude musieť hrať ústrednú úlohu v budúcej liečbe a poradenstve pre pacientov s AD."

Výskumníci svoj model použili aj na vývoj personalizovaných liečebných plánov pre jednotlivých virtuálnych pacientov, pričom zohľadnili možné vedľajšie účinky antiamyloidnej terapie, ako je opuch mozgu a krvácanie, bolesti hlavy, závraty, nevoľnosť, zmätenosť a problémy so zrakom. Výsledky tímu ukazujú, že optimálny liečebný režim dávku postupne zvyšuje, až kým nedosiahne maximálnu dávku a pokračuje v stabilnom stave.

"Naším cieľom bolo minimalizovať kognitívny pokles a zároveň minimalizovať liečebnú dávku, aby sme obmedzili súvisiace vedľajšie účinky," povedala Suzanne Lenhart, profesorka matematiky na University of Tennessee v Knoxville, ktorá na štúdii pracovala. "Náš model bude indikovať optimálnu úroveň liečby lieku v priebehu času, ale čo je možno dôležitejšie, poskytne optimálny personalizovaný liečebný plán pre každého pacienta."

Pomocou rámca, ktorý vyvinuli, sa teraz výskumníci budú snažiť aplikovať výpočtové modelovanie pre optimálnu liečbu na iné samostatné a kombinované terapie AD, ktoré sa v súčasnosti hodnotia, a začlenia do svojho modelu nové údaje z klinických štúdií, keď budú dostupné.

Výskumníci uznali, že takéto virtuálne štúdie zahŕňajú množstvo predpokladov založených na dôkazoch týkajúcich sa patogenézy ochorenia, terapeutických mechanizmov, vedľajších účinkov a rôznych ďalších faktorov, ktoré by mohli ovplyvniť výsledok.

"Napriek týmto obmedzeniam je to prvý krok k prispôsobeným klinickým skúškam," povedal Petrella. "Ukázali sme, že tento typ modelu môže fungovať. Predstavujem si, že sa použije ako presný nástroj na zlepšenie skutočných klinických skúšok a optimalizáciu dávkovania a kombinácií liekov pre jednotlivých pacientov."

Práca bola podporená Národnou vedeckou nadáciou.

Zdroj:

Pennsylvánia

Referencia:

Hao, W., a kol. (2022) Optimálna anti-amyloidná beta terapia pre Alzheimerovu chorobu prostredníctvom personalizovaného matematického modelu. Výpočtová biológia PLOS. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

.