Den första datormodellen i sitt slag simulerar en klinisk prövning som utvärderar två Alzheimers läkemedel

Den första datormodellen i sitt slag simulerar en klinisk prövning som utvärderar två Alzheimers läkemedel

Uppskattningsvis 6,2 miljoner amerikaner i åldern 65 år och äldre lever med Alzheimers sjukdom. National Alzheimers Association förutspår att antalet kommer att stiga till 13,8 miljoner år 2060 om inte medicinska genombrott utvecklas som skulle förhindra, bromsa eller bota den försvagande sjukdomen.

Forskare kan vara ett steg närmare ett sådant genombrott tack vare en unik datormodell som framgångsrikt simulerade en klinisk prövning som utvärderade effektiviteten av flera behandlingar för Alzheimers sjukdom (AD).

"Vi kallar detta en virtuell klinisk prövning eftersom vi använde riktiga, avidentifierade patientdata för att simulera hälsoresultat", säger Wenrui Hao, docent i matematik vid Penn State som är huvudförfattare och huvudutredare av studien som publicerades i septembernumret av tidskriften PLoS Computational Biology. "Vad vi hittade överensstämmer nästan exakt med resultaten från tidigare kliniska prövningar, men eftersom vi använde virtuell simulering hade vi den extra fördelen att direkt kunna jämföra effektiviteten av olika läkemedel under längre försöksperioder."

Med hjälp av kliniska data och biomarkördata skapade forskare en beräkningsmodell för orsaksmodell för att genomföra virtuella prövningar av den FDA-godkända behandlingen aducanumab, samt en annan lovande terapi som för närvarande undersöks, donanemab. De två läkemedlen är bland de första behandlingarna utformade för att arbeta direkt på orsaken till sjukdomen snarare än att bara behandla symptomen.

Utredarna fastställde studiens tidsram för både medellång (78 veckor) och långvarig (10 år) perioder med lågdos (6 mg/kg) och högdos (10 mg/kg) regimer för aducanumab, och en singeldos regim (1400 mg) för donanemab. Dessa är samma doser som används i försök på människor för FDA-godkännande.

Deras resultat bekräftade vad som hittades i faktiska kliniska prövningar. Båda läkemedlen hade en stor och varaktig effekt på att ta bort beta-amyloidplack, en peptid som finns i hjärnan hos personer med Alzheimers sjukdom. Teamet fann också att båda behandlingarna hade en liten effekt på att bromsa kognitiv nedgång hos patienter, även om donanemab var något mer effektivt än aducanumab under en simulerad 10-årsperiod.

Med över 10 anti-amyloidterapier under utveckling är en viktig fråga vilken som är bäst. Det tar ofta tiotals miljoner dollar och många år att göra en sida vid sida jämförelse av droger. Vår studie visade att effekten av dessa två anti-amyloidläkemedel på att bromsa kognitiv nedgång faktiskt är ganska blygsam – och nästan omöjlig att upptäcka när de ges sent.”

Dr Jeffrey Petrella, professor i radiologi och chef för Alzheimer Imaging Research Laboratory, Duke University

e-bok om laboratoriediagnostik och automatisering

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en kopia idag

Dr. Jeffrey Petrella är samarbetspartner och medansvarig utredare av studien.

Petrella förklarade att det fortfarande finns frågor inom det medicinska samfundet om effektiviteten av att ta bort amyloidplack och om behandlingen, som ges intravenöst varje månad, faktiskt förhindrar eller fördröjer kognitiv nedgång.

"Denna osäkerhet, i kombination med 99-procentig misslyckandefrekvens av försök med andra klasser av AD-behandlingar, bottnar i en ofullständig förståelse av de komplexa mekanismer som leder till AD och hur sjukdomsprogression och respons på behandling kan variera från individ till individ", skriver forskarna. "Det är därför troligt att personlig behandling kommer att behöva spela en central roll i den framtida behandlingen och rådgivningen av patienter med AD."

Forskarna använde också sin modell för att utveckla personliga behandlingsplaner för individuella virtuella patienter, med hänsyn till de möjliga biverkningarna av anti-amyloidbehandling, såsom hjärnsvullnad och blödning, huvudvärk, yrsel, illamående, förvirring och synproblem. Teamets resultat visar att den optimala behandlingsregimen gradvis ökar dosen tills den når en maximal dos och fortsätter i ett stabilt tillstånd.

"Vårt mål var att minimera kognitiv försämring och samtidigt minimera behandlingsdosen för att begränsa associerade biverkningar", säger Suzanne Lenhart, kanslersprofessor i matematik vid University of Tennessee, Knoxville, som arbetade med studien. "Vår modell kommer att indikera den optimala behandlingsnivån för läkemedlet över tid, men kanske ännu viktigare, den kommer att ge den optimala personliga behandlingsplanen för varje patient."

Med hjälp av det ramverk de utvecklat kommer forskarna nu att försöka tillämpa beräkningsmodeller för optimal behandling på andra singel- och kombinationsbehandlingar för AD som för närvarande utvärderas och införliva ny data från kliniska prövningar i sin modell när den blir tillgänglig.

Forskarna erkände att sådana virtuella studier involverar många evidensbaserade antaganden om sjukdomspatogenes, terapeutiska mekanismer, biverkningar och en mängd andra faktorer som kan påverka resultatet.

"Trots dessa begränsningar är detta det första steget mot skräddarsydda kliniska prövningar," sa Petrella. "Vi har visat att den här typen av modell kan fungera. Jag föreställer mig att den används som ett precisionsverktyg för att förbättra faktiska kliniska prövningar och optimera doser och kombinationer av läkemedel för enskilda patienter."

Arbetet stöddes av National Science Foundation.

Källa:

Pennsylvania

Hänvisning:

Hao, W., et al. (2022) Optimal anti-amyloid beta-terapi för Alzheimers sjukdom via en personlig matematisk modell. PLOS Computational Biology. doi.org/10.1371/journal.pcbi.1010481.

.