Откритието сочи нови лекарствени цели, които биха могли да предотвратят разпространението на рак

Откритието сочи нови лекарствени цели, които биха могли да предотвратят разпространението на рак

Всяка ракова клетка, която мигрира от тумор, за да се колонизира другаде в тялото, ще бъде изправена пред брутална атака от страна на имунна система, програмирана да търси и унищожава анормални клетки. Но две скорошни проучвания от Stanford Medicine показват, че малцината смели, които успяват да проникнат в близките лимфни възли, извършват удивителен биологичен удар - убеждавайки защитната система на тялото да ги приеме като част от собствената си тъкан. Това усъвършенствано ребрандиране дава възможност на туморните клетки лесно да метастазират на всяко място в тялото, което значително влошава прогнозите за рак.

Проучванията, проведени върху лабораторни мишки, човешки клетки и човешки тъканни проби от пациенти с рак, преобръщат идеята, че лимфните възли - често първото място на метастази - са просто пасивни убежища надолу по веригата за циркулиращи ракови клетки, които са се отделили от близките тумори.

„Това не е само водопровод“, каза д-р Едгар Енгълман, професор по патология и медицина в Станфордския факултет по медицина, изяснявайки съмнителното разграничение на възлите като първите агенти в разпространението на рака. „Това е нещо по-престъпно. Веднъж попаднали в възела, раковите клетки препрограмират имунната система не само да спре атаката, но директно да поддържа метастазите. Тази концепция е фундаментална за нашето разбиране за това как се разпространяват туморите и как можем да се намесим в този процес.“

Енгълман е водещ автор на една от публикациите, публикувани онлайн на 26 май в Cell. Нейтън Ретикер-Флин, д-р, преподавател по медицина, е първият автор на статията за клетката. Втората статия беше публикувана на 2 юни в Nature Methods. Weiruo Zhang, PhD, инженер-изследовател, е първият автор на изследването Nature Methods, а Sylvia Plevritis, PhD, професор и председател на науката за биомедицински данни, е старши автор.

Поглед отблизо на лимфните възли

Изследването съчетава работа от екипа на Engleman, показваща как раковите клетки придобиват способността да метастазират, използвайки нова платформа за изображения, разработена в лабораторията Plevritis. Платформата за анализ може точно да идентифицира отделни типове клетки, включително здрави и ракови, в напречни сечения на човешка тъкан, събрана по време на ракови операции или биопсии.

Когато започнахме тези проучвания, наистина искахме да знаем дали нещо се случва във възлите, което да улесни метастазите. Има ли ранни промени, които потискат реакцията на имунната система в цялото тяло? И дали тези промени зависят от пространствената организация на отделните типове клетки в възлите?

Силвия Плевритис, д-р, професор и председател на науката за биомедицински данни

Лимфните възли са малки камери или жлези в подмишниците, шията, корема и слабините, които са пълни с имунни клетки. Те са част от лимфната система, която събира излишната течност, която естествено се натрупва в тъканите, докато кръвта циркулира. Лимфните съдове доставят течността, наречена лимфа, до възлите, улавяйки бактерии, анормални клетки и други отпадъци. След това филтрираната лимфа се връща в кръвообращението през вена близо до сърцето. Възлите служат като център за наблюдение, тренировъчна площадка и център за мобилизация на имунните клетки, които наблюдават лимфното съдържание и започват да атакуват рак или заразени клетки при първия признак на опасност.

Любопитно е, че въпреки че лимфните възли често са едно от първите места на метастази за съседни тумори, точната причина не е ясна. Преди това се смяташе, че те могат да служат като естествени убежища надолу по веригата за циркулиращи ракови клетки, които след това постепенно натрупват допълнителни мутации, които допълнително увеличават способността им да метастазират. Въпреки това, най-новите проучвания показват, че след като метастазите са се образували във възлите, възлите играят много по-активна роля в позволяването на раковите клетки да метастазират в други органи.

Engleman и Reticker-Flynn се запитаха какви промени трябва да претърпи една ракова клетка, за да се отдели от първоначалния тумор и успешно да колонизира лимфен възел. За да проучат това, те започнаха с рак на кожата, наречен меланом, който не метастазира често при мишки. Reticker-Flynn имплантира клетките в лабораторни мишки и наблюдава дали раковите клетки успяват да достигнат до лимфните възли на животните. Тези ракови клетки бяха отстранени от възлите и трансплантирани в друго животно и процесът беше повторен. В хода на девет итерации клетките стават все по-умели в метастазирането - еволюирайки в свръхзаредена версия на предишното си аз.

След това изследователите сравняват оригиналните клетки с тяхното неприкрепено потомство, за да научат как клетките са избягали от патрулиращи имунни клетки, наречени естествени убийци или NK клетки.

„Подло е“

„Оказва се, че не е лесен начин раковите клетки да стигнат до възел“, каза Енгълман. „Има интензивна атака на имунната система. За да избегнат това, туморните клетки увеличават производството на молекули по повърхността си, които казват на NK клетките „Не ме убивайте“. Подъл е.“

Веднъж попаднали в възела, раковите клетки преминават от избягване към активна намеса на имунната система, установиха изследователите. По-специално, пристигането на раковите клетки увеличава броя на друг тип имунни клетки, наречени регулаторни Т-клетки, или Tregs (произнасяни tea-regs), в възела. Подобно на училищен наблюдател, обикалящ залите, за да прекъсва битките, Tregs потискат неподходящи или свръхактивни имунни реакции в възела, които биха довели до атака на собствените клетки и тъкани на тялото.

Докато изследователите в лабораторията на Енгълман продължават изследването си на видовете протеини и клетки в нодулите, Плеврит, Джанг и техните колеги картографират клетъчните околности в нодулите в тъканни проби от пациенти с рак на главата и шията. Въз основа на съществуваща технология, която предоставя изображение на отделни клетки в тъканни проби, те разработиха инструмент за машинно обучение, наречен CELESTA, който маркира всяка клетка с нейния клетъчен тип. Представете си, че увеличавате мащаба на карта на Google Earth, която първоначално показва само имена на места, само за да създадете разширена версия, която посочва местоположенията на отделни коли, къщи, басейни и скари. Резултатите от компютърно базирания инструмент са много по-смислени и се генерират по-бързо, отколкото се смяташе за възможно.

„Автоматичното етикетиране на обекти в изображения улеснява компютрите да обработват допълнително изображение, за да отговорят на по-специфични въпроси, като например дали скарите са по-често срещани в домовете с басейни“, каза Плевритис. „Дори за опитен патолог подобен анализ би отнел седмици или месеци. Но CELESTA може да даде отговор в рамките на минути.“

Тъй като съседните клетки, като човешките съседи, е вероятно да говорят помежду си или да споделят ресурси често, относителните местоположения на клетките показват техните взаимоотношения. „Способността да използваме образни и изчислителни методи за извеждане на кръстосани разговори между клетъчни типове в здраве и болест ни позволява да разберем по-добре основните биологични свойства на човешката тъкан“, каза Плевритис.

Дезинформационна кампания

Анализът на CELESTA на човешките нодули потвърди това, което Engleman и Reticker-Flynn откриха в своите проучвания върху мишки. Раковите клетки се прокрадват до Tregs във възлите и започват кампания за дезинформация, твърдяйки своята безвредност чрез поредица от биологични намигвания, прошепнати съобщения и побутвания с лакти. Измамените Tregs предоставят на раковите клетки неограничен достъп, издигайки ги от имунологичния най-издирван списък до VIP статус за цялото тяло с един замах.

„Имунните клетки комуникират една с друга в цялото тяло и раковите клетки използват тази комуникация, която започва в лимфните възли“, каза Енгълман. „По същество кондиционираните Tregs циркулират до отдалечени тъкани и ги подготвят за пристигането на техните нови „приятели“, раковите клетки. Това е индукция на това, което наричаме метастатична толерантност, и отразява естествено възникващата имунна толерантност.“

Въпреки че привличането на критична толерантност е умен начин да се избегнат някои потенциални терапии за рак, откритието на изследователите сочи към някои нови лекарствени цели, които биха могли да предотвратят разпространението на рака.

„Нашите проучвания идентифицираха стотици гени, които ракът използва, за да избегне имунната система“, каза Енгълман. „Всички те представляват потенциални мишени и очаквам, че много лаборатории сега ще търсят нови начини за намеса в процеса на метастази. Подобно на вирусите, раковите заболявания са се научили да се възползват от това, което природата им предлага, и фактът, че туморите обикновено изглеждат способни да използват този механизъм, прави този процес привлекателна цел за изследователите на рака.“

Изследователи от Калифорнийския университет в Сан Франциско и Тел-Авивския университет също допринесоха за проучването.

източник:

Станфордска медицина

.