Löytö viittaa uusiin lääkekohteisiin, jotka voivat estää syövän leviämistä

Löytö viittaa uusiin lääkekohteisiin, jotka voivat estää syövän leviämistä

Kaikki syöpäsolut, jotka siirtyvät kasvaimesta kolonisoituakseen muualle kehoon, kohtaavat raa'an hyökkäyksen immuunijärjestelmältä, joka on ohjelmoitu etsimään ja tuhoamaan epänormaaleja soluja. Mutta kaksi äskettäistä Stanford Medicinen tutkimusta osoittavat, että harvat rohkeat, jotka onnistuvat soluttautumaan läheisiin imusolmukkeisiin, tekevät hämmästyttävän biologisen vallankaappauksen – vakuuttaen kehon puolustusjärjestelmän hyväksymään ne osaksi omaa kudosta. Tämä hienostunut uudelleenbrändäys antaa kasvainsoluille mahdollisuuden helposti metastasoitua mihin tahansa kehon kohtaan, mikä huonontaa merkittävästi syöpäennusteita.

Laboratoriohiirillä, ihmissoluilla ja syöpäpotilaiden kudosnäytteillä tehdyt tutkimukset kumoavat ajatuksen siitä, että imusolmukkeet - usein ensimmäinen etäpesäkkeiden muodostumispaikka - ovat yksinkertaisesti passiivisia paratiisi läheisistä kasvaimista irtautuneille syöpäsoluille.

"Se ei ole vain putkityötä", sanoi Edgar Engleman, MD, patologian ja lääketieteen professori Stanfordin lääketieteellisestä korkeakoulusta, selvensi kyhmyjen epäilyttävää eroa syövän leviämisen ensimmäisinä tekijöinä. "Se on jotain ilkeämpää. Solmussa syöpäsolut ohjelmoivat immuunijärjestelmän uudelleen, jotta ne eivät vain pysäytä hyökkäystä, vaan tukevat suoraan etäpesäkkeitä. Tämä käsite on perustavanlaatuinen ymmärtäessämme kasvainten leviämistä ja kuinka voimme puuttua tähän prosessiin."

Engleman on johtava kirjoittaja yhdessä verkossa 26. toukokuuta Cellissä julkaistusta julkaisusta. Nathan Reticker-Flynn, PhD, lääketieteen lehtori, on Cell-artikkelin ensimmäinen kirjoittaja. Toinen artikkeli julkaistiin 2. kesäkuuta Nature Methodsissa. Weiruo Zhang, PhD, tutkimusinsinööri, on Nature Methods -tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja, ja Sylvia Plevritis, PhD, professori ja biolääketieteellisen datatieteen johtaja, on vanhempi kirjoittaja.

Tarkempi katsaus imusolmukkeisiin

Tutkimus yhdistää Englemanin tiimin työn, joka osoittaa, kuinka syöpäsolut saavat kyvyn metastasoitua käyttämällä uutta Plevritis-laboratoriossa kehitettyä kuvantamisalustaa. Analyysialusta pystyy tunnistamaan tarkasti yksittäiset solutyypit, mukaan lukien terveet ja syöpäsolut, poikkileikkauksista ihmiskudoksesta, joka on kerätty syöpäleikkausten tai biopsioiden aikana.

Kun aloitimme nämä tutkimukset, halusimme todella tietää, tapahtuiko solmuissa jotain etäpesäkkeiden muodostumisen helpottamiseksi. Onko olemassa varhaisia ​​muutoksia, jotka tukahduttavat immuunijärjestelmän vastetta koko kehossa? Ja ovatko nämä muutokset riippuvaisia ​​yksittäisten solutyyppien tilajärjestelystä solmuissa?

Sylvia Plevritis, PhD, professori ja biolääketieteen tietotieteen johtaja

Imusolmukkeet ovat pieniä kammioita tai rauhasia kainaloissa, kaulassa, vatsassa ja nivusissa, jotka ovat täynnä immuunisoluja. Ne ovat osa lymfaattista järjestelmää, joka kerää ylimääräistä nestettä, joka kertyy luonnollisesti kudoksiin veren kiertäessä. Imusuonet kuljettavat imusolmukkeiksi kutsuttua nestettä, mikä vangitsee bakteereja, epänormaaleja soluja ja muuta roskaa. Suodatettu imusolmuke palautetaan sitten verenkiertoon sydämen lähellä olevan laskimon kautta. Solmut toimivat valvontakeskuksena, harjoituskenttänä ja mobilisaatiokeskuksena immuunisoluille, jotka valvovat imusolmukkeiden sisältöä ja alkavat hyökätä syöpää tai tartunnan saaneita soluja vastaan ​​ensimmäisten vaaran merkkien yhteydessä.

Kummallista kyllä, vaikka imusolmukkeet ovat usein yksi viereisten kasvainten ensimmäisistä etäpesäkkeistä, tarkka syy oli epäselvä. Aiemmin uskottiin, että ne voisivat toimia luonnollisina alavirran paratiisina kiertäville syöpäsoluille, jotka sitten keräävät vähitellen uusia mutaatioita, jotka lisäävät entisestään niiden kykyä muodostaa etäpesäkkeitä. Viimeisimmät tutkimukset viittaavat kuitenkin siihen, että kun etäpesäkkeitä on muodostunut solmuihin, solmuilla on paljon aktiivisempi rooli salliessaan syöpäsolujen metastasoitua muihin elimiin.

Engleman ja Reticker-Flynn kysyivät itseltään, mitä muutoksia syöpäsolun täytyy käydä läpi, jotta se erottuisi alkuperäisestä kasvaimesta ja onnistuisi kolonisoimaan imusolmukkeen. Tutkiakseen tätä he aloittivat ihosyövän nimeltä melanooma, joka ei usein muodosta etäpesäkkeitä hiirillä. Reticker-Flynn istutti solut laboratoriohiiriin ja havaitsi, onnistuivatko syöpäsolut pääsemään eläinten imusolmukkeisiin. Nämä syöpäsolut poistettiin solmuista ja siirrettiin toiseen eläimeen, ja prosessi toistettiin. Yhdeksän iteraation aikana solut tulivat yhä taitavammiksi metastasoimaan - kehittyen akkuversioksi entisestä itsestään.

Sitten tutkijat vertasivat alkuperäisiä soluja kiinnittymättömiin jälkeläisiinsä saadakseen selville, kuinka solut pakenivat partioivilta immuunisoluilta, joita kutsutaan luonnollisiksi tappajasoluiksi eli NK-soluiksi.

"Se on lujaa"

"On käynyt ilmi, että se ei ole helppo tapa syöpäsoluille päästä solmuun", Engleman sanoi. "On voimakas immuunijärjestelmän hyökkäys. Tämän välttämiseksi kasvainsolut lisäävät pinnoillaan olevien molekyylien tuotantoa, jotka kertovat NK-soluille: "Älä tapa minua." Se on lujaa."

Solmussa syöpäsolut siirtyvät välttämisestä aktiiviseen immuunijärjestelmän interventioon, tutkijat havaitsivat. Erityisesti syöpäsolujen saapuminen lisää toisen tyyppisten immuunisolujen, joita kutsutaan säätelevien T-solujen tai Tregien (lausutaan tee-regiksi), määrää solmussa. Aivan kuten koulumonitori, joka vaeltelee käytävillä hajottaakseen tappeluita, Tregit tukahduttavat sopimattomia tai yliaktiivisia immuunivasteita solmussa, mikä johtaisi hyökkäykseen kehon omia soluja ja kudoksia vastaan.

Kun Englemanin laboratorion tutkijat jatkoivat proteiini- ja solutyyppien tutkimusta kyhmyissä, Plevritis, Zhang ja heidän kollegansa kartoittivat solujen lähialueita kyhmyissä pään ja kaulan syöpää sairastavien potilaiden kudosnäytteissä. Nykyisen teknologian pohjalta, joka tarjoaa kuvan yksittäisistä soluista kudosnäytteissä, he kehittivät CELESTA-nimisen koneoppimistyökalun, joka merkitsee jokaiseen soluun sen solutyypin. Kuvittele, että lähennät Google Earthin karttaa, joka näyttää aluksi vain paikannimet, mutta tuottaa laajennetun version, joka osoittaa yksittäisten autojen, talojen, uima-altaiden ja grillien sijainnit. Tietokonepohjaisen työkalun tulokset ovat paljon merkityksellisempiä ja ne syntyvät nopeammin kuin aiemmin uskottiin mahdolliseksi.

"Esineiden automaattinen merkitseminen kuviin helpottaa kuvien jatkokäsittelyä ja vastaamaan tarkempiin kysymyksiin, kuten onko grillit yleisempiä kodeissa, joissa on uima-allas", Plevritis sanoi. "Kokeneella patologillakin tällainen analyysi kestäisi viikkoja tai kuukausia. CELESTA voi antaa vastauksen muutamassa minuutissa."

Koska naapurisolut, kuten ihmisen naapurit, keskustelevat todennäköisesti toistensa kanssa tai jakavat resursseja usein, solujen suhteellinen sijainti osoittaa niiden suhteet. "Kyky käyttää kuvantamista ja laskennallisia menetelmiä solutyyppien ristiinpuhumisen päättelemiseksi terveydessä ja sairaudessa antaa meille mahdollisuuden ymmärtää paremmin ihmiskudoksen biologisia perusominaisuuksia", Plevritis sanoi.

Disinformaatiokampanja

CELESTAn ihmisen kyhmyjen analyysi vahvisti sen, mitä Engleman ja Reticker-Flynn löysivät hiiritutkimuksissaan. Syöpäsolut hiipivät solmujen Tregien luo ja aloittavat disinformaatiokampanjan väittäen vaarattomuutensa sarjalla biologisia silmäniskuja, kuiskattuja viestejä ja kyynärpään nyökytyksiä. Petetyt Tregit antavat syöpäsoluille rajoittamattoman pääsyn ja nostavat ne immunologisesti halutuimpien listalta koko kehon VIP-statukseen yhdellä iskulla.

"Immuunisolut kommunikoivat keskenään koko kehossa, ja syöpäsolut käyttävät tätä viestintää, joka alkaa imusolmukkeista", Engleman sanoi. "Pohjimmiltaan ehdolliset Tregit kiertävät kaukaisiin kudoksiin ja valmistelevat niitä uusien "ystäviensä", syöpäsolujen, saapumiseen. Se on metastaattisen sietokyvyn induktio, ja se heijastaa luonnollisesti esiintyvää immuunitoleranssia."

Vaikka kriittisen toleranssireitin pomppiminen on näppärä tapa välttää mahdollisia syöpähoitoja, tutkijoiden löytö viittaa joihinkin uusiin lääkekohteisiin, jotka voivat estää syövän leviämisen.

"Tutkimuksemme ovat tunnistaneet satoja geenejä, joita syöpä käyttää immuunijärjestelmän kiertämiseen", Engleman sanoi. "Nämä kaikki edustavat mahdollisia kohteita, ja odotan, että monet laboratoriot etsivät nyt uusia tapoja puuttua etäpesäkeprosessiin. Kuten virukset, syövät ovat oppineet hyödyntämään luonnon niille tarjoamia asioita, ja se, että kasvaimet näyttävät yleensä pystyvän hyödyntämään tätä mekanismia, tekee tästä prosessista houkuttelevan kohteen syöpätutkijoille."

Tutkimukseen osallistuivat myös tutkijat UC San Franciscosta ja Tel-Avivin yliopistosta.

Lähde:

Stanfordin lääketiede

.