A felfedezés új gyógyszercélpontokra mutat rá, amelyek megakadályozhatják a rák terjedését

A felfedezés új gyógyszercélpontokra mutat rá, amelyek megakadályozhatják a rák terjedését

Bármely rákos sejt, amely egy daganatból vándorol, hogy a szervezetben máshol megtelepedjen, brutális támadással szembesül az immunrendszertől, amely arra van programozva, hogy felkutassa és elpusztítsa a rendellenes sejteket. A Stanford Medicine két friss tanulmánya azonban azt mutatja, hogy az a néhány bátor, akinek sikerül beszivárognia a közeli nyirokcsomókba, elképesztő biológiai puccsot hajt végre – meggyőzve a szervezet védekező rendszerét, hogy saját szövetük részeként fogadja el őket. Ez a kifinomult márkaváltás lehetőséget ad a daganatsejteknek arra, hogy könnyen áttéteket adjanak a test bármely pontjára, jelentősen rontva a rák előrejelzését.

A laboratóriumi egereken, emberi sejteken és rákbetegekből származó emberi szövetmintákon végzett vizsgálatok megdöntik azt az elképzelést, hogy a nyirokcsomók – gyakran az áttétek első helye – egyszerűen passzív menedéket jelentenek a keringő rákos sejtek számára, amelyek elszakadtak a közeli daganatoktól.

"Ez nem csak vízvezeték" - mondta Edgar Engleman, MD, a Stanford School of Medicine patológia és orvostudomány professzora, tisztázva a csomók, mint a rák terjedésének első ágensei közötti kétes különbséget. "Ez valami aljasabb. A csomópontba kerülve a rákos sejtek újraprogramozzák az immunrendszert, hogy ne csak megállják a támadást, hanem közvetlenül is támogassák a metasztázisokat. Ez a koncepció alapvető a daganatok terjedésének megértéséhez, és miként avatkozhatunk be ebbe a folyamatba."

Engleman a vezető szerzője a május 26-án a Cell-ben online megjelent cikkek egyikének. Nathan Reticker-Flynn, PhD, az orvostudomány oktatója, a Cell cikk első szerzője. A második tanulmány június 2-án jelent meg a Nature Methodsban. Weiruo Zhang, PhD, kutatómérnök, a Nature Methods tanulmány első szerzője, Sylvia Plevritis PhD, az orvosbiológiai adatok tudományának professzora és tanszékvezetője pedig a vezető szerző.

A nyirokcsomók közelebbi pillantása

A kutatás egyesíti Engleman csapatának munkáját, amely bemutatja, hogy a rákos sejtek hogyan válnak áttétképző képességgé a Plevritis laboratóriumban kifejlesztett új képalkotó platform segítségével. Az elemzési platform pontosan azonosítani tudja az egyes sejttípusokat, beleértve az egészséges és rákos sejteket is, a rákműtétek vagy biopsziák során gyűjtött emberi szövetek keresztmetszetein.

Amikor elkezdtük ezeket a vizsgálatokat, nagyon szerettük volna tudni, hogy történik-e valami a csomópontokban, ami elősegíti a metasztázisokat. Vannak olyan korai változások, amelyek elnyomják az immunrendszer válaszát az egész szervezetben? És ezek a változások a csomópontokban lévő egyes sejttípusok térbeli szerveződésétől függenek?

Sylvia Plevritis, PhD, professzor és az orvosbiológiai adatok tudományának elnöke

A nyirokcsomók kis kamrák vagy mirigyek a hónaljban, a nyakban, a hasban és az ágyékban, amelyek tele vannak immunsejtekkel. Részei a nyirokrendszernek, amely összegyűjti a felesleges folyadékot, amely a vér keringése során természetesen felhalmozódik a szövetekben. A nyirokerek a nyirok nevű folyadékot szállítják a csomópontokhoz, csapdába ejtve a baktériumokat, a kóros sejteket és más törmeléket. A leszűrt nyirok ezután a szív közelében lévő vénán keresztül visszakerül a keringésbe. A csomópontok megfigyelőközpontként, gyakorlótérként és mobilizációs központként szolgálnak az immunsejtek számára, amelyek figyelik a nyirok tartalmát, és a veszély első jelére megtámadják a rákot vagy a fertőzött sejteket.

Érdekes módon, bár a nyirokcsomók gyakran az egyik első metasztázis helyei a szomszédos daganatoknak, a pontos ok nem volt világos. Korábban azt hitték, hogy természetes menedékként szolgálhatnak a keringő rákos sejtek számára, amelyek aztán fokozatosan további mutációkat halmoznak fel, amelyek tovább növelik áttétképző képességüket. A legfrissebb tanulmányok azonban azt sugallják, hogy a csomópontokban kialakult áttétek sokkal aktívabb szerepet játszanak abban, hogy a rákos sejtek áttéteket adjanak át más szervekbe.

Engleman és Reticker-Flynn azt kérdezték maguktól, milyen változásokon kell keresztülmennie egy rákos sejtnek ahhoz, hogy elszakadjon az eredeti daganattól és sikeresen megtelepedjen egy nyirokcsomóban. Ennek tanulmányozására egy melanomának nevezett bőrrákkal kezdték, amely egerekben nem gyakran ad áttétet. Reticker-Flynn laboratóriumi egerekbe ültette be a sejteket, és megfigyelte, hogy a rákos sejteknek sikerült-e elérniük az állatok nyirokcsomóit. Ezeket a rákos sejteket eltávolították a csomópontokból, és átültették egy másik állatba, és a folyamatot megismételték. Kilenc iteráció során a sejtek egyre ügyesebbek lettek az áttétképzésben – egykori önmaguk feltöltött változatává fejlődtek.

A kutatók ezután összehasonlították az eredeti sejteket a nem kapcsolódó utódaikkal, hogy megtudják, hogyan menekültek el a sejtek a természetes gyilkos vagy NK-sejteknek nevezett immunsejtek elől.

"Ez alattomos"

"Kiderült, hogy a rákos sejtek nem könnyen eljuthatnak egy csomóponthoz" - mondta Engleman. "Intenzív immunrendszeri támadás zajlik. Ennek elkerülése érdekében a daganatsejtek fokozzák a molekulák termelését a felületükön, amelyek azt mondják az NK-sejteknek: "Ne ölj meg." Ez alattomos."

A csomópontba kerülve a rákos sejtek az elkerülésről az aktív immunrendszeri beavatkozásra váltanak – állapították meg a kutatók. Különösen a rákos sejtek érkezése növeli egy másik típusú immunsejt, az úgynevezett szabályozó T-sejtek vagy Treg-ek (ejtsd: tea-regs) számát a csomópontban. Hasonlóan egy iskolai monitorhoz, amely a csarnokban kóborol, hogy megszakítsa a harcot, a Treg-ek elnyomják a nem megfelelő vagy túlaktív immunválaszokat a csomópontban, ami a szervezet saját sejtjei és szövetei elleni támadáshoz vezet.

Miközben az Engleman laboratóriumának kutatói folytatták a csomókban lévő fehérjék és sejtek típusának vizsgálatát, Plevritis, Zhang és munkatársai fej-nyaki rákos betegek szövetmintáiban feltérképezték a sejtkörnyékeket a csomókban. A meglévő technológiára építve, amely képet ad a szövetminták egyes sejtjeiről, kifejlesztettek egy CELESTA nevű gépi tanulási eszközt, amely minden sejtet a sejttípusával jelöl meg. Képzelje el, hogy ráközelít egy Google Föld térképre, amelyen kezdetben csak a helynevek jelennek meg, de egy kibővített változatot készít, amely pontosan meghatározza az egyes autók, házak, medencék és grillsütők helyét. A számítógép-alapú eszköz eredményei sokkal értelmesebbek, és gyorsabban generálódnak, mint azt korábban lehetségesnek tartották.

"A képeken lévő objektumok automatikus címkézése megkönnyíti a számítógépek számára a kép további feldolgozását, hogy megválaszolják a konkrétabb kérdéseket, például, hogy a grillezés gyakoribb-e a medencés otthonokban" - mondta Plevritis. "Még egy tapasztalt patológus számára is hetekig vagy hónapokig tartana egy ilyen elemzés. A CELESTA azonban perceken belül választ tud adni."

Mivel a szomszédos sejtek, például az emberi szomszédok valószínűleg beszélnek egymással, vagy gyakran osztanak meg erőforrásokat, a sejtek relatív elhelyezkedése jelzi kapcsolatukat. "Az a képesség, hogy képalkotó és számítási módszereket használjunk a sejttípusok közötti keresztbeszédre az egészségben és a betegségekben, lehetővé teszi számunkra, hogy jobban megértsük az emberi szövet alapvető biológiai tulajdonságait" - mondta Plevritis.

Dezinformációs kampány

A CELESTA emberi csomók elemzése megerősítette azt, amit Engleman és Reticker-Flynn egérvizsgálataik során talált. A rákos sejtek a csomópontokban lévő Tregekre lopakodnak, és félretájékoztatási kampányba kezdenek, és egy sor biológiai kacsintással, suttogó üzenettel és könyöklökéssel bizonygatják ártalmatlanságukat. A megtévesztett Tregek korlátlan hozzáférést biztosítanak a rákos sejteknek, és egy csapásra felemelték őket az immunológiai legkeresettebb listáról a szervezet egészére kiterjedő VIP státuszba.

"Az immunsejtek az egész testben kommunikálnak egymással, és a rákos sejtek használják ezt a kommunikációt, amely a nyirokcsomókban kezdődik" - mondta Engleman. "Lényegében a kondicionált tregek a távoli szövetekben keringenek, és felkészítik őket új "barátaik", a rákos sejtek érkezésére. Ez az általunk áttétes tolerancia indukálása, és a természetes immuntoleranciát tükrözi."

Bár a kritikus tolerancia-útvonalon való áthaladás okos módja annak, hogy elkerüljük néhány lehetséges rákterápiát, a kutatók felfedezése rámutat néhány új gyógyszeres célpontra, amelyek megakadályozhatják a rák terjedését.

"Tanulmányaink több száz gént azonosítottak, amelyeket a rák arra használ, hogy elkerülje az immunrendszert" - mondta Engleman. "Ezek mind potenciális célpontokat jelentenek, és arra számítok, hogy sok laboratórium most új módokat keres majd a metasztázis folyamatába való beavatkozásra. A vírusokhoz hasonlóan a rákok is megtanulták kihasználni azt, amit a természet kínál nekik, és az a tény, hogy a daganatok általában képesek kiaknázni ezt a mechanizmust, vonzó célponttá teszi ezt a folyamatot a rákkutatók számára."

A UC San Francisco és a Tel-Aviv Egyetem kutatói is hozzájárultak a tanulmányhoz.

Forrás:

Stanford orvostudomány

.