A descoberta aponta para novos alvos de medicamentos que poderiam prevenir a propagação do câncer

A descoberta aponta para novos alvos de medicamentos que poderiam prevenir a propagação do câncer

Qualquer célula cancerígena que migre de um tumor para colonizar outras partes do corpo enfrentará um ataque brutal de um sistema imunitário programado para procurar e destruir células anormais. Mas dois estudos recentes da Stanford Medicine mostram que os poucos corajosos que conseguem infiltrar-se nos gânglios linfáticos próximos realizam um golpe biológico surpreendente - convencendo o sistema de defesa do corpo a aceitá-los como parte do seu próprio tecido. Esta sofisticada reformulação da marca dá às células tumorais a oportunidade de metastatizar facilmente para qualquer local do corpo, piorando significativamente o prognóstico do câncer.

Os estudos, realizados em ratos de laboratório, células humanas e amostras de tecidos humanos de pacientes com cancro, derrubam a ideia de que os gânglios linfáticos - muitas vezes o primeiro local de metástase - são simplesmente refúgios passivos a jusante para células cancerígenas circulantes que se separaram de tumores próximos.

“Não se trata apenas de encanamento”, disse Edgar Engleman, MD, professor de patologia e medicina na Faculdade de Medicina de Stanford, esclarecendo a duvidosa distinção dos nódulos como os primeiros agentes na propagação do câncer. "É algo mais nefasto. Uma vez no nódulo, as células cancerígenas reprogramam o sistema imunitário não só para parar o ataque, mas também para apoiar directamente a metástase. Este conceito é fundamental para a nossa compreensão de como os tumores se espalham e como podemos intervir neste processo."

Engleman é o autor principal de um dos artigos publicados online em 26 de maio na Cell. Nathan Reticker-Flynn, PhD, professor de medicina, é o primeiro autor do artigo Cell. O segundo artigo foi publicado em 2 de junho na Nature Methods. Weiruo Zhang, PhD, engenheiro de pesquisa, é o primeiro autor do estudo Nature Methods, e Sylvia Plevritis, PhD, professora e presidente de ciência de dados biomédicos, é a autora sênior.

Um olhar mais atento aos gânglios linfáticos

A pesquisa combina o trabalho da equipe de Engleman, mostrando como as células cancerígenas ganham a capacidade de metastatizar usando uma nova plataforma de imagem desenvolvida no laboratório Plevritis. A plataforma de análise pode identificar com precisão tipos de células individuais, incluindo saudáveis ​​e cancerosas, em cortes transversais de tecido humano coletados durante cirurgias de câncer ou biópsias.

Quando iniciamos esses estudos, queríamos muito saber se algo estava acontecendo nos nódulos para facilitar a metástase. Existem mudanças iniciais que suprimem a resposta do sistema imunológico em todo o corpo? E essas mudanças dependem da organização espacial dos tipos de células individuais nos nós?”

Sylvia Plevritis, PhD, professora e presidente de ciência de dados biomédicos

Os gânglios linfáticos são pequenas câmaras ou glândulas nas axilas, pescoço, abdômen e virilha cheias de células do sistema imunológico. Eles fazem parte do sistema linfático, que coleta o excesso de líquido que se acumula naturalmente nos tecidos à medida que o sangue circula. Os vasos linfáticos entregam o fluido chamado linfa aos nódulos, prendendo bactérias, células anormais e outros detritos. A linfa filtrada é então devolvida à circulação através de uma veia próxima ao coração. Os nós servem como centro de vigilância, campo de treinamento e centro de mobilização para células imunológicas que monitoram o conteúdo linfático e entram em ação para atacar o câncer ou células infectadas ao primeiro sinal de perigo.

Curiosamente, embora os gânglios linfáticos sejam frequentemente um dos primeiros locais de metástase de tumores vizinhos, a razão exacta não era clara. Anteriormente, acreditava-se que eles poderiam servir como refúgios naturais para as células cancerígenas circulantes, que gradualmente acumulam mutações adicionais que aumentam ainda mais sua capacidade de metástase. No entanto, os estudos mais recentes sugerem que, uma vez formadas metástases nos gânglios, os gânglios desempenham um papel muito mais activo ao permitir que as células cancerígenas metastatizem para outros órgãos.

Engleman e Reticker-Flynn se perguntaram quais mudanças uma célula cancerosa deve sofrer para se separar do tumor original e colonizar com sucesso um linfonodo. Para estudar isso, eles começaram com um câncer de pele chamado melanoma, que não costuma metastatizar em ratos. Reticker-Flynn implantou as células em ratos de laboratório e observou se as células cancerígenas conseguiam atingir os gânglios linfáticos dos animais. Essas células cancerígenas foram removidas dos nódulos e transplantadas para outro animal, e o processo foi repetido. Ao longo de nove iterações, as células tornaram-se cada vez mais adeptas à metástase – evoluindo para uma versão sobrecarregada do que eram antes.

Os pesquisadores então compararam as células originais com sua progênie independente para saber como as células escaparam das células imunológicas patrulhadoras chamadas células assassinas naturais, ou NK.

“É sorrateiro”

“Acontece que não é uma maneira fácil para as células cancerígenas chegarem a um nódulo”, disse Engleman. “Há um intenso ataque ao sistema imunológico. Para evitar isso, as células tumorais aumentam a produção de moléculas em suas superfícies que dizem às células NK 'Não me matem'. É sorrateiro.

Uma vez no nódulo, as células cancerosas passam da evitação para a intervenção ativa do sistema imunológico, descobriram os pesquisadores. Em particular, a chegada das células cancerosas aumenta o número de outro tipo de célula imunológica chamada células T reguladoras, ou Tregs (pronuncia-se tea-regs), no nódulo. Muito parecido com um monitor escolar perambulando pelos corredores para acabar com brigas, os Tregs suprimem respostas imunológicas inadequadas ou hiperativas no nódulo que levariam a um ataque às próprias células e tecidos do corpo.

Enquanto os pesquisadores do laboratório de Engleman continuavam seu estudo dos tipos de proteínas e células nos nódulos, Plevritis, Zhang e seus colegas mapearam vizinhanças celulares em nódulos em amostras de tecido de pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Com base na tecnologia existente que fornece uma imagem de células individuais em amostras de tecido, desenvolveram uma ferramenta de aprendizagem automática chamada CELESTA que rotula cada célula com o seu tipo de célula. Imagine ampliar um mapa do Google Earth que inicialmente mostra apenas nomes de lugares, apenas para produzir uma versão expandida que identifica a localização de carros, casas, piscinas e churrasqueiras individuais. Os resultados da ferramenta baseada em computador são muito mais significativos e são gerados mais rapidamente do que se pensava ser possível.

“Rotular automaticamente objetos em imagens torna mais fácil para os computadores processarem ainda mais uma imagem para responder a perguntas mais específicas, como se as churrasqueiras são mais comuns em casas com piscinas”, disse Plevritis. "Mesmo para um patologista experiente, tal análise levaria semanas ou meses. Mas o CELESTA pode fornecer uma resposta em minutos."

Como é provável que as células vizinhas, como os vizinhos humanos, conversem entre si ou compartilhem recursos com frequência, a localização relativa das células indica seus relacionamentos. “A capacidade de usar métodos de imagem e computacionais para inferir conversas cruzadas entre tipos de células na saúde e na doença nos permite compreender melhor as propriedades biológicas fundamentais do tecido humano”, disse Plevritis.

Campanha de desinformação

A análise dos nódulos humanos feita pela CELESTA confirmou o que Engleman e Reticker-Flynn descobriram em seus estudos com ratos. As células cancerígenas aproximam-se sorrateiramente dos Tregs nos nódulos e iniciam uma campanha de desinformação, afirmando a sua inocuidade através de uma série de piscadelas biológicas, mensagens sussurradas e cotoveladas. Os Tregs enganados concedem acesso irrestrito às células cancerígenas, elevando-as da lista imunológica dos mais procurados para o status VIP de todo o corpo de uma só vez.

“As células imunológicas se comunicam entre si por todo o corpo, e as células cancerígenas usam essa comunicação, que começa nos gânglios linfáticos”, disse Engleman. "Essencialmente, os Tregs condicionados circulam para tecidos distantes e os preparam para a chegada de seus novos 'amigos', as células cancerígenas. É a indução do que chamamos de tolerância metastática e reflete a tolerância imunológica que ocorre naturalmente."

Embora pegar carona em um caminho de tolerância crítica seja uma maneira inteligente de evitar algumas terapias potenciais contra o câncer, a descoberta dos pesquisadores aponta para alguns novos alvos de medicamentos que poderiam impedir a propagação do câncer.

“Nossos estudos identificaram centenas de genes que o câncer utiliza para escapar do sistema imunológico”, disse Engleman. "Todos estes representam alvos potenciais, e espero que muitos laboratórios procurem agora novas formas de intervir no processo de metástase. Tal como os vírus, os cancros aprenderam a tirar partido do que a natureza lhes oferece, e o facto de os tumores geralmente parecerem capazes de explorar este mecanismo torna este processo um alvo atraente para os investigadores do cancro."

Pesquisadores da UC San Francisco e da Universidade de Tel-Aviv também contribuíram para o estudo.

Fonte:

Medicina de Stanford

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