Upptäckten pekar på nya läkemedelsmål som kan förhindra spridning av cancer

Upptäckten pekar på nya läkemedelsmål som kan förhindra spridning av cancer

Varje cancercell som migrerar från en tumör för att kolonisera någon annanstans i kroppen kommer att möta en brutal attack från ett immunsystem programmerat att söka upp och förstöra onormala celler. Men två färska studier från Stanford Medicine visar att de få modiga som lyckas infiltrera närliggande lymfkörtlar genomför en häpnadsväckande biologisk kupp - och övertygar kroppens försvarssystem att acceptera dem som en del av sin egen vävnad. Denna sofistikerade omprofilering ger tumörceller möjligheten att enkelt metastasera till vilken plats som helst i kroppen, vilket avsevärt försämrar cancerprognoserna.

Studierna, utförda på laboratoriemöss, mänskliga celler och mänskliga vävnadsprover från cancerpatienter, kullkastar tanken att lymfkörtlar - ofta den första platsen för metastaser - helt enkelt är passiva nedströms tillflyktsorter för cirkulerande cancerceller som har brutit sig loss från närliggande tumörer.

"Det är inte bara VVS", säger Edgar Engleman, MD, professor i patologi och medicin vid Stanford School of Medicine, och klargör den tvivelaktiga skillnaden mellan knölar som de första medlen i spridningen av cancer. "Det är något mer ondskefullt. Väl i noden omprogrammerar cancercellerna immunsystemet för att inte bara stoppa attacken, utan direkt stödja metastaser. Detta koncept är grundläggande för vår förståelse av hur tumörer sprids och hur vi kan ingripa i denna process."

Engleman är huvudförfattare till en av tidningarna som publicerades online den 26 maj i Cell. Nathan Reticker-Flynn, PhD, lektor i medicin, är den första författaren till Cell-artikeln. Den andra uppsatsen publicerades 2 juni i Nature Methods. Weiruo Zhang, PhD, forskningsingenjör, är den första författaren till Nature Methods-studien, och Sylvia Plevritis, PhD, professor och ordförande för biomedicinsk datavetenskap, är senior författare.

En närmare titt på lymfkörtlarna

Forskningen kombinerar arbete från Englemans team som visar hur cancerceller får förmågan att metastasera med hjälp av en ny bildplattform utvecklad i Plevritis-labbet. Analysplattformen kan exakt identifiera individuella celltyper, inklusive friska och cancerösa, i tvärsnitt av mänsklig vävnad som samlats in under canceroperationer eller biopsier.

När vi började dessa studier ville vi verkligen veta om något hände i noderna för att underlätta metastasering. Finns det tidiga förändringar som undertrycker immunsystemets respons i hela kroppen? Och är dessa förändringar beroende av den rumsliga organisationen av individuella celltyper i noderna?"

Sylvia Plevritis, PhD, professor och ordförande för biomedicinsk datavetenskap

Lymfkörtlar är små kammare eller körtlar i armhålorna, nacken, buken och ljumsken som är fyllda med immunceller. De är en del av lymfsystemet, som samlar upp överskottsvätska som naturligt byggs upp i vävnader när blodet cirkulerar. Lymfatiska kärl levererar vätskan som kallas lymf till noderna, fångar bakterier, onormala celler och annat detritus. Den filtrerade lymfan återförs sedan till cirkulationen via en ven nära hjärtat. Noderna fungerar som ett övervakningscenter, träningsplats och mobiliseringscenter för immunceller som övervakar lymfatiska innehåll och sätter igång för att attackera cancer eller infekterade celler vid första tecken på fara.

Märkligt nog, även om lymfkörtlarna ofta är ett av de första metastasställena för närliggande tumörer, var den exakta orsaken oklart. Man trodde tidigare att de kunde fungera som naturliga nedströmsparadis för cirkulerande cancerceller, som sedan gradvis ackumulerar ytterligare mutationer som ytterligare ökar deras förmåga att metastasera. De senaste studierna tyder dock på att när metastaser väl har bildats i noderna spelar noderna en mycket mer aktiv roll för att låta cancercellerna metastasera till andra organ.

Engleman och Reticker-Flynn frågade sig själva vilka förändringar en cancercell måste genomgå för att kunna splittras från den ursprungliga tumören och framgångsrikt kolonisera en lymfkörtel. För att studera detta började de med en hudcancer som heter melanom, som inte ofta metastaserar hos möss. Reticker-Flynn implanterade cellerna i laboratoriemöss och observerade om cancerceller lyckades nå djurens lymfkörtlar. Dessa cancerceller avlägsnades från noderna och transplanterades till ett annat djur, och processen upprepades. Under loppet av nio iterationer blev cellerna allt skickligare på att metastasera - utvecklas till en överladdad version av deras tidigare jag.

Forskarna jämförde sedan de ursprungliga cellerna med deras obundna avkommor för att lära sig hur cellerna undkom patrullerande immunceller som kallas naturliga mördarceller eller NK-celler.

"Det är lömskt"

"Det visar sig att det inte är ett lätt sätt för cancerceller att komma till en nod," sa Engleman. "Det finns en intensiv attack av immunsystemet. För att undvika detta ökar tumörcellerna produktionen av molekyler på deras ytor som säger till NK-cellerna "Döda mig inte." Det är lömskt."

Väl i noden växlar cancercellerna från undvikande till aktiv immunsystemintervention, fann forskarna. Framför allt ökar cancercellernas ankomst antalet av en annan typ av immunceller som kallas regulatoriska T-celler, eller Tregs (uttalas tea-regs), i noden. Ungefär som en skolmonitor som strövar runt i korridorerna för att bryta upp slagsmål, undertrycker Tregs olämpliga eller överaktiva immunsvar i noden som skulle leda till en attack på kroppens egna celler och vävnader.

När forskare i Englemans labb fortsatte sina studier av typerna av proteiner och celler i knölarna, kartlade Plevritis, Zhang och deras kollegor cellulära grannskap i knölar i vävnadsprover från patienter med huvud- och halscancer. Med utgångspunkt i befintlig teknik som ger en bild av enskilda celler i vävnadsprover, utvecklade de ett maskininlärningsverktyg som heter CELESTA som märker varje cell med sin celltyp. Föreställ dig att zooma in på en Google Earth-karta som från början bara visar platsnamn, bara för att producera en utökad version som pekar ut var enskilda bilar, hus, pooler och grillar finns. Resultaten av det datorbaserade verktyget är mycket mer meningsfulla och genereras snabbare än man tidigare trott var möjligt.

"Automatisk märkning av objekt i bilder gör det enklare för datorer att vidarebearbeta en bild för att svara på mer specifika frågor, till exempel om grillar är vanligare i hem med pooler," sa Plevritis. "Även för en erfaren patolog skulle en sådan analys ta veckor eller månader. Men CELESTA kan ge ett svar inom några minuter."

Eftersom närliggande celler, som mänskliga grannar, sannolikt kommer att prata med varandra eller dela resurser ofta, indikerar cellernas relativa placering deras relationer. "Förmågan att använda avbildnings- och beräkningsmetoder för att sluta sig till korshörning mellan celltyper i hälsa och sjukdom gör att vi bättre kan förstå de grundläggande biologiska egenskaperna hos mänsklig vävnad," sa Plevritis.

Desinformationskampanj

CELESTAs analys av de mänskliga knölarna bekräftade vad Engleman och Reticker-Flynn fann i sina musstudier. Cancercellerna smyger sig in på Tregs i noderna och börjar en kampanj av desinformation, och hävdar sin ofarlighet genom en serie biologiska blinkningar, viskade meddelanden och knuffar i armbågen. De lurade Tregs ger cancercellerna obegränsad tillgång, och lyfter dem från den immunologiska listan över mest efterlysta till hela kroppens VIP-status i ett slag.

"Immunceller kommunicerar med varandra i hela kroppen, och cancerceller använder denna kommunikation, som börjar i lymfkörtlarna," sa Engleman. "I huvudsak cirkulerar de konditionerade tregarna till avlägsna vävnader och förbereder dem för ankomsten av deras nya "vänner", cancercellerna. Det är induktionen av vad vi kallar metastatisk tolerans, och det återspeglar naturligt förekommande immuntolerans."

Även om piggybacking på en kritisk toleransväg är ett smart sätt att undvika vissa potentiella cancerterapier, pekar forskarnas upptäckt på några nya läkemedelsmål som kan förhindra cancer från att spridas.

"Våra studier har identifierat hundratals gener som cancer använder för att undvika immunförsvaret," sa Engleman. "Alla dessa representerar potentiella mål, och jag förväntar mig att många laboratorier nu kommer att leta efter nya sätt att ingripa i metastaseringsprocessen. Precis som virus har cancer lärt sig att dra nytta av vad naturen erbjuder dem, och det faktum att tumörer generellt sett verkar kunna utnyttja denna mekanism gör denna process till ett attraktivt mål för cancerforskare."

Forskare från UC San Francisco och Tel-Aviv University bidrog också till studien.

Källa:

Stanford medicin

.