Forskningen fremhæver et understuderet aspekt af Alzheimers sygdom

Forskningen fremhæver et understuderet aspekt af Alzheimers sygdom

Hukommelsestab er ofte det første tegn på Alzheimers sygdom, efterfulgt af forvirring og besvær med at tænke. Disse symptomer afspejler det typiske mønster af forværret hjernevævsskade. Giftige proteinklynger koncentrerer sig oprindeligt i hjernens tindingelapper -; hukommelsesområdet -; før de spredes til dele af hjernen, der er vigtige for tænkning og planlægning.

En undersøgelse foretaget af forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis giver fingerpeg om, hvorfor visse dele af hjernen er særligt sårbare over for Alzheimers skade. Det kommer ned til APOE-genet, den største genetiske risikofaktor for Alzheimers sygdom. De dele af hjernen, hvor APOE er mest aktiv, er de områder, der lider mest skade, fandt de.

Resultaterne, offentliggjort 16. november i Science Translational Medicine, hjælper med at forklare, hvorfor symptomerne på Alzheimers sygdom nogle gange varierer og fremhæver et understuderet aspekt af Alzheimers sygdom, der tyder på, at biologiske mekanismer, der endnu ikke er blevet opdaget, kan spille en vigtig rolle i sygdommen.

Der er nogle sjældne, atypiske former for Alzheimers, hvor folk i begyndelsen udvikler tale- eller synsproblemer frem for hukommelsesproblemer. Når du scanner deres hjerner, ser du skader på sproget eller visuelle områder og ikke så meget på hukommelsesområderne. Mennesker med atypisk Alzheimers sygdom bliver ofte udelukket fra forskningsstudier, fordi det er nemmere at studere en gruppe, hvor alle har de samme symptomer. Men denne heterogenitet fortæller os, at der er ting, vi stadig ikke forstår om, hvordan og hvorfor Alzheimers udvikler sig, som den gør. Der er en grund til, at visse områder af hjernen er beskadiget og andre ikke er, og vi kender endnu ikke den grund. Hver hemmelighed, vi afslører med denne sygdom, bringer os tættere på, hvad vi har brug for for at tackle den."

Brian A. Gordon PhD, seniorstudieforfatter og adjunkt, radiologi, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine i St. Louis

Alzheimers sygdom begynder med et hjerneprotein kendt som beta-amyloid. Proteinet begynder at bygge op til plaques to årtier eller mere, før folk viser de første tegn på neurologiske problemer. Efter flere års ophobning af amyloid, filtre af tau; et andet hjerneprotein -; begynde at dannes. Kort efter begynder vævet i de berørte områder at visne og dø, og kognitiv tilbagegang begynder.

For at forstå, hvorfor Alzheimers hjerneskade opstår, hvor den sker, Gordon og kolleger -; herunder førsteforfatter Aylin Dincer, en tekniker i Gordons laboratorium -; undersøgt 350 personer, der meldte sig frivilligt til hukommelses- og aldringsstudier gennem School of Medicines Charles F. og Joanne Knight Alzheimer Disease Research Center. Deltagerne gennemgik hjernescanninger, så forskerne kunne måle mængden og placeringen af ​​amyloide plaques og tau-tangles, såvel som volumen af ​​forskellige hjerneområder.

Neurovidenskab e-bog

Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en gratis kopi

Forskerne sammenlignede mønstrene for proteinklumper og vævsskader hos de frivillige med genekspressionsmønstrene for APOE og andre gener forbundet med Alzheimers sygdom som afbildet i Allen Human Brain Atlas, et detaljeret kort over genekspression i den menneskelige hjerne skabt af Allen Institute for Brain Sciences.

"Der var en tæt overensstemmelse mellem, hvor du ser et højt APOE-udtryk, og hvor du ser tau sammenfiltringer og vævsskader," sagde Gordon, også en assisterende professor i psykologi og hjernevidenskab. "Og ikke kun APOE. For eksempel, hvis man ser på de 20 bedste gener forbundet med Alzheimers sygdom, er de alle udtrykt i lignende mønstre i tindingelapperne. Der er noget fundamentalt anderledes ved disse regioner, som gør dem sårbare over for Alzheimers hjerneskade, og den forskel er sandsynligvis bagt ind fra fødslen og påvirket af en persons genetik."

Alle bærer en eller anden version af APOE-genet, men personer, der bærer APOE4-varianten, er op til 12 gange mere tilbøjelige til at udvikle Alzheimers sygdom end den generelle befolkning og i en yngre alder. Alzheimers forskere har længe vidst, at APOE4 øger ophobningen af ​​beta-amyloid i menneskers hjerner. David Holtzman, MD, Barbara Burton og Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology, og kolleger undersøgte mus, der udvikler tau tangles, men ikke amyloid plaques og viste, at APOE4 også øger tau-skaden selv i fravær af amyloid.

For at vurdere effekten af ​​højrisikovarianten af ​​APOE på tau-relateret hjerneskade hos mennesker klassificerede forskere hver deltager som bærende på højrisikovarianten eller ej og analyserede proteinklynger og atrofi i deres hjerner.

"APOE4-bærere er mere tilbøjelige til at begynde at akkumulere amyloid, hvilket sætter dem på vejen til Alzheimers," sagde Gordon. "Så for den samme mængde amyloid får de flere tau tangles, hvilket fører til mere atrofi. Det er en dobbelt pust til hjernen."

I det fremtidige arbejde ønsker Gordon og kolleger at undersøge, hvordan mønstre af genekspression er relateret til mønstre af tau-skader hos mennesker med atypisk Alzheimers sygdom.

"Når vi ser nogen med synsproblemer, er der så en specifik genetisk signatur, der svarer til de beskadigede områder i hjernen?" spurgte Gordon. "Vi vil gerne vide, hvorfor nogle mennesker har disse ændrede mønstre, og hvad det betyder om, hvordan Alzheimers sygdom udvikler sig, og hvordan den kan behandles."

Kilde:

Washington University School of Medicine i St. Louis

Reference:

Dincer, A., et al. (2022) APOE ε4-genotype, amyloid-β og køn interagerer for at forudsige tau i områder med høj APOE-mRNA-ekspression. Videnskab translationel medicin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646.

.