La investigación destaca un aspecto poco estudiado de la enfermedad de Alzheimer

La investigación destaca un aspecto poco estudiado de la enfermedad de Alzheimer

La pérdida de memoria es a menudo el primer signo de la enfermedad de Alzheimer, seguida de confusión y dificultad para pensar. Estos síntomas reflejan el patrón típico de empeoramiento del daño al tejido cerebral. Los grupos de proteínas tóxicas se concentran inicialmente en los lóbulos temporales del cerebro -; el área de memoria -; antes de extenderse a partes del cerebro importantes para pensar y planificar.

Un estudio realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis proporciona pistas sobre por qué ciertas partes del cerebro son particularmente vulnerables al daño del Alzheimer. Todo se reduce al gen APOE, el mayor factor de riesgo genético para la enfermedad de Alzheimer. Descubrieron que las partes del cerebro donde APOE es más activo son las que sufren más daño.

Los hallazgos, publicados el 16 de noviembre en Science Translational Medicine, ayudan a explicar por qué los síntomas de la enfermedad de Alzheimer a veces varían y resaltan un aspecto poco estudiado de la enfermedad de Alzheimer que sugiere que mecanismos biológicos aún por descubrir pueden desempeñar un papel importante en la enfermedad.

Existen algunas formas raras y atípicas de Alzheimer en las que las personas inicialmente desarrollan problemas del habla o de la visión en lugar de problemas de memoria. Cuando escaneas sus cerebros, ves daños en el lenguaje o las áreas visuales y no tanto en las áreas de la memoria. Las personas con enfermedad de Alzheimer atípica a menudo quedan excluidas de los estudios de investigación porque es más fácil estudiar un grupo en el que todos tienen los mismos síntomas. Pero esta heterogeneidad nos dice que hay cosas que todavía no entendemos sobre cómo y por qué el Alzheimer se desarrolla de la forma en que lo hace. Hay una razón por la cual ciertas áreas del cerebro están dañadas y otras no, y aún no sabemos esa razón. Cada secreto que descubrimos sobre esta enfermedad nos acerca a lo que necesitamos para abordarla”.

Brian A. Gordon PhD, autor principal del estudio y profesor asistente de radiología, Instituto Mallinckrodt de Radiología, Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis

La enfermedad de Alzheimer comienza con una proteína cerebral conocida como beta-amiloide. La proteína comienza a acumularse en placas dos décadas o más antes de que las personas muestren los primeros signos de problemas neurológicos. Después de años de acumulación de amiloide, aparecen ovillos de tau; otra proteína cerebral -; comenzar a formarse. Poco después, el tejido de las zonas afectadas comienza a marchitarse y morir, y comienza el deterioro cognitivo.

Para entender por qué el daño cerebral de Alzheimer ocurre donde ocurre, Gordon y sus colegas -; incluida la primera autora Aylin Dincer, técnica del laboratorio de Gordon -; examinó a 350 personas que se ofrecieron como voluntarias para estudios de memoria y envejecimiento a través del Centro de Investigación de la Enfermedad de Alzheimer Charles F. y Joanne Knight de la Facultad de Medicina. Los participantes se sometieron a escáneres cerebrales para que los investigadores pudieran medir la cantidad y ubicación de las placas amiloides y los ovillos de tau, así como los volúmenes de diferentes áreas del cerebro.

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Los investigadores compararon los patrones de grupos de proteínas y daño tisular en los voluntarios con los patrones de expresión genética de APOE y otros genes asociados con la enfermedad de Alzheimer como se muestra en el Allen Human Brain Atlas, un mapa detallado de la expresión genética en el cerebro humano creado por el Instituto Allen de Ciencias del Cerebro.

"Hubo una estrecha correspondencia entre dónde se ve una alta expresión de APOE y dónde se ven ovillos de tau y daño tisular", dijo Gordon, también profesor asistente de psicología y ciencias del cerebro. "Y no solo APOE. Por ejemplo, si nos fijamos en los 20 genes principales asociados con la enfermedad de Alzheimer, todos se expresan en patrones similares en los lóbulos temporales. Hay algo fundamentalmente diferente en estas regiones que las hace vulnerables al daño cerebral del Alzheimer, y esa diferencia probablemente se genera desde el nacimiento y está influenciada por la genética de una persona".

Todo el mundo es portador de alguna versión del gen APOE, pero las personas que portan la variante APOE4 tienen hasta 12 veces más probabilidades de desarrollar la enfermedad de Alzheimer que la población general, y a una edad más temprana. Los investigadores del Alzheimer saben desde hace mucho tiempo que APOE4 aumenta la acumulación de beta-amiloide en el cerebro de las personas. David Holtzman, MD, Barbara Burton y Reuben M. Morriss III, profesor distinguido de neurología, y sus colegas estudiaron ratones que desarrollan ovillos de tau pero no placas de amiloide y demostraron que APOE4 también aumenta el daño de tau incluso en ausencia de amiloide.

Para evaluar el efecto de la variante de alto riesgo de APOE sobre el daño cerebral relacionado con tau en las personas, los investigadores clasificaron a cada participante como portador de la variante de alto riesgo o no y analizaron los grupos de proteínas y la atrofia en sus cerebros.

"Los portadores de APOE4 tienen más probabilidades de comenzar a acumular amiloide, lo que los coloca en el camino hacia el Alzheimer", dijo Gordon. "Luego, por la misma cantidad de amiloide, desarrollan más ovillos de tau, lo que conduce a una mayor atrofia. Es un doble golpe para el cerebro".

En trabajos futuros, Gordon y sus colegas quieren examinar cómo los patrones de expresión genética se relacionan con los patrones de daño de tau en personas con enfermedad de Alzheimer atípica.

"Cuando vemos a alguien con problemas de visión, ¿existe una firma genética específica que corresponda a las áreas dañadas del cerebro?" -Preguntó Gordon. "Queremos saber por qué algunas personas tienen estos patrones alterados y qué significa esto sobre cómo se desarrolla la enfermedad de Alzheimer y cómo se puede tratar".

Fuente:

Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis

Referencia:

Dincer, A., et al. (2022) El genotipo APOE ε4, el β-amiloide y el sexo interactúan para predecir tau en regiones de alta expresión de ARNm de APOE. Medicina traslacional de la ciencia. doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646.

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