La ricerca evidenzia un aspetto poco studiato della malattia di Alzheimer

La ricerca evidenzia un aspetto poco studiato della malattia di Alzheimer

La perdita di memoria è spesso il primo segno della malattia di Alzheimer, seguita da confusione e difficoltà di pensiero. Questi sintomi riflettono il modello tipico di peggioramento del danno al tessuto cerebrale. I cluster di proteine ​​tossiche inizialmente si concentrano nei lobi temporali del cervello -; l'area di memoria -; prima di diffondersi in parti del cervello importanti per pensare e pianificare.

Uno studio condotto da ricercatori della Washington University School of Medicine di St. Louis fornisce indizi sul motivo per cui alcune parti del cervello sono particolarmente vulnerabili ai danni dell'Alzheimer. Dipende dal gene APOE, il più grande fattore di rischio genetico per la malattia di Alzheimer. Hanno scoperto che le parti del cervello in cui l’APOE è più attivo sono quelle che subiscono i danni maggiori.

I risultati, pubblicati il ​​16 novembre su Science Translational Medicine, aiutano a spiegare perché i sintomi della malattia di Alzheimer a volte variano ed evidenziano un aspetto poco studiato della malattia che suggerisce che i meccanismi biologici ancora da scoprire potrebbero svolgere un ruolo importante nella malattia.

Esistono alcune forme rare e atipiche di Alzheimer in cui le persone inizialmente sviluppano problemi di linguaggio o di vista piuttosto che problemi di memoria. Quando scannerizzi il loro cervello, vedi danni al linguaggio o alle aree visive e non tanto alle aree della memoria. Le persone con malattia di Alzheimer atipica sono spesso escluse dagli studi di ricerca perché è più facile studiare un gruppo in cui tutti presentano gli stessi sintomi. Ma questa eterogeneità ci dice che ci sono cose che ancora non capiamo su come e perché l'Alzheimer si sviluppa in questo modo. C'è una ragione per cui alcune aree del cervello sono danneggiate e altre no, e non la conosciamo ancora. Ogni segreto che scopriamo con questa malattia ci avvicina a ciò di cui abbiamo bisogno per affrontarla”.

Brian A. Gordon PhD, autore senior dello studio e professore assistente, radiologia, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine di St. Louis

La malattia di Alzheimer inizia con una proteina cerebrale nota come beta-amiloide. La proteina inizia ad accumularsi in placche due decenni o più prima che le persone mostrino i primi segni di problemi neurologici. Dopo anni di accumulo di amiloide, grovigli di tau; un'altra proteina cerebrale -; iniziano a formarsi. Subito dopo, il tessuto nelle aree colpite inizia ad appassire e morire, e inizia il declino cognitivo.

Per capire perché il danno cerebrale dell'Alzheimer si verifica dove si verifica, Gordon e colleghi -; incluso il primo autore Aylin Dincer, un tecnico del laboratorio di Gordon -; ha esaminato 350 persone che si sono offerte volontarie per studi sulla memoria e sull'invecchiamento attraverso il Centro di ricerca sulla malattia di Alzheimer Charles F. e Joanne Knight della School of Medicine. I partecipanti sono stati sottoposti a scansioni cerebrali in modo che i ricercatori potessero misurare la quantità e la posizione delle placche amiloidi e dei grovigli tau, nonché i volumi delle diverse aree del cervello.

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I ricercatori hanno confrontato i modelli di aggregati proteici e danni ai tessuti nei volontari con i modelli di espressione genetica dell'APOE e di altri geni associati alla malattia di Alzheimer, come illustrato nell'Allen Human Brain Atlas, una mappa dettagliata dell'espressione genica nel cervello umano creata dall'Allen Institute for Brain Sciences.

"C'era una stretta corrispondenza tra il punto in cui si vede un'elevata espressione di APOE e il punto in cui si vedono grovigli tau e danni ai tessuti", ha detto Gordon, anche lui assistente professore di psicologia e scienze del cervello. "E non solo APOE. Ad esempio, se si guardano i 20 principali geni associati all'Alzheimer, sono tutti espressi in modelli simili nei lobi temporali. C'è qualcosa di fondamentalmente diverso in queste regioni che le rende vulnerabili ai danni cerebrali dell'Alzheimer, e questa differenza è probabilmente insita fin dalla nascita e influenzata dalla genetica di una persona."

Tutti sono portatori di una qualche versione del gene APOE, ma le persone portatrici della variante APOE4 hanno una probabilità fino a 12 volte maggiore di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto alla popolazione generale, e in età più giovane. I ricercatori sull'Alzheimer sanno da tempo che l'APOE4 aumenta l'accumulo di beta-amiloide nel cervello delle persone. David Holtzman, MD, Barbara Burton e Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology, e colleghi hanno studiato topi che sviluppano grovigli tau ma non placche amiloidi e hanno dimostrato che APOE4 aumenta anche il danno tau anche in assenza di amiloide.

Per valutare l’effetto della variante ad alto rischio dell’APOE sul danno cerebrale correlato alla tau nelle persone, i ricercatori hanno classificato ciascun partecipante come portatore o meno della variante ad alto rischio e hanno analizzato i cluster proteici e l’atrofia nel loro cervello.

"I portatori di APOE4 hanno maggiori probabilità di iniziare ad accumulare amiloide, il che li mette sulla strada dell'Alzheimer", ha detto Gordon. "Quindi, per la stessa quantità di amiloide, ottengono più grovigli tau, il che porta a una maggiore atrofia. È un doppio problema per il cervello."

Nel lavoro futuro, Gordon e colleghi vogliono esaminare come i modelli di espressione genetica sono correlati ai modelli di danno tau nelle persone con malattia di Alzheimer atipica.

"Quando vediamo qualcuno con problemi di vista, esiste una firma genetica specifica che corrisponde alle aree danneggiate del cervello?" chiese Gordon. "Vogliamo sapere perché alcune persone hanno questi modelli alterati e cosa significa questo su come si sviluppa la malattia di Alzheimer e come può essere trattata".

Fonte:

Scuola di Medicina dell'Università di Washington a St. Louis

Riferimento:

Dincer, A., et al. (2022) Il genotipo APOE ε4, l'amiloide-β e il sesso interagiscono per predire la tau nelle regioni ad alta espressione di mRNA APOE. Medicina traslazionale scientifica. doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646.

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