Het onderzoek benadrukt een onderbelicht aspect van de ziekte van Alzheimer

Het onderzoek benadrukt een onderbelicht aspect van de ziekte van Alzheimer

Geheugenverlies is vaak het eerste teken van de ziekte van Alzheimer, gevolgd door verwarring en moeite met denken. Deze symptomen weerspiegelen het typische patroon van verergering van hersenweefselschade. Toxische eiwitclusters concentreren zich aanvankelijk in de temporale kwabben van de hersenen; het geheugengebied -; voordat het zich verspreidt naar delen van de hersenen die belangrijk zijn voor denken en plannen.

Een studie door onderzoekers van de Washington University School of Medicine in St. Louis geeft aanwijzingen waarom bepaalde delen van de hersenen bijzonder kwetsbaar zijn voor de ziekte van Alzheimer. Het komt neer op het APOE-gen, de grootste genetische risicofactor voor de ziekte van Alzheimer. De delen van de hersenen waar APOE het meest actief is, zijn de gebieden die de meeste schade oplopen, ontdekten ze.

De bevindingen, gepubliceerd op 16 november in Science Translational Medicine, helpen verklaren waarom de symptomen van de ziekte van Alzheimer soms variëren en benadrukken een onderbelicht aspect van de ziekte van Alzheimer dat suggereert dat nog te ontdekken biologische mechanismen een belangrijke rol kunnen spelen in de ziekte.

Er zijn enkele zeldzame, atypische vormen van de ziekte van Alzheimer waarbij mensen aanvankelijk spraak- of gezichtsproblemen ontwikkelen in plaats van geheugenproblemen. Wanneer je hun hersenen scant, zie je schade aan de taal- of visuele gebieden en niet zozeer aan de geheugengebieden. Mensen met de atypische ziekte van Alzheimer worden vaak uitgesloten van onderzoek omdat het gemakkelijker is om een ​​groep te bestuderen waarin iedereen dezelfde symptomen heeft. Maar deze heterogeniteit vertelt ons dat er dingen zijn die we nog steeds niet begrijpen over hoe en waarom de ziekte van Alzheimer zich ontwikkelt zoals het zich ontwikkelt. Er is een reden waarom bepaalde delen van de hersenen beschadigd zijn en andere niet, en die reden kennen we nog niet. Elk geheim dat we ontdekken met deze ziekte brengt ons dichter bij wat we nodig hebben om de ziekte aan te pakken.”

Brian A. Gordon PhD, senior studieauteur en assistent-professor, radiologie, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine in St. Louis

De ziekte van Alzheimer begint met een herseneiwit dat bekend staat als bèta-amyloïde. Het eiwit begint zich twintig jaar of langer op te bouwen tot plaques voordat mensen de eerste tekenen van neurologische problemen vertonen. Na jaren van ophoping van amyloïde, klitten van tau; een ander herseneiwit -; beginnen te vormen. Kort daarna begint het weefsel in de getroffen gebieden te verdorren en af ​​te sterven, en begint de cognitieve achteruitgang.

Om te begrijpen waarom de hersenbeschadiging van Alzheimer optreedt waar dat gebeurt, hebben Gordon en collega's -; inclusief eerste auteur Aylin Dincer, een technicus in Gordons laboratorium -; onderzocht 350 mensen die zich vrijwillig hadden aangemeld voor onderzoek naar geheugen en veroudering via het Charles F. en Joanne Knight Alzheimer Disease Research Center van de School of Medicine. Deelnemers ondergingen hersenscans zodat onderzoekers de hoeveelheid en locatie van amyloïde plaques en tau-klitten konden meten, evenals de volumes van verschillende hersengebieden.

eBook over neurowetenschappen

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download een gratis exemplaar

De onderzoekers vergeleken de patronen van eiwitklonters en weefselschade bij de vrijwilligers met de genexpressiepatronen van APOE en andere genen geassocieerd met de ziekte van Alzheimer, zoals weergegeven in de Allen Human Brain Atlas, een gedetailleerde kaart van genexpressie in het menselijk brein gemaakt door het Allen Institute for Brain Sciences.

"Er was een nauwe overeenkomst tussen waar je een hoge APOE-expressie ziet en waar je tau-klitten en weefselschade ziet", zegt Gordon, tevens assistent-professor in de psychologie en hersenwetenschappen. "En niet alleen APOE. Als je bijvoorbeeld kijkt naar de twintig belangrijkste genen die geassocieerd zijn met de ziekte van Alzheimer, komen ze allemaal tot uiting in vergelijkbare patronen in de temporale kwabben. Er is iets fundamenteel anders aan deze regio's dat ze kwetsbaar maakt voor de hersenbeschadiging van Alzheimer, en dat verschil is waarschijnlijk vanaf de geboorte ingebakken en wordt beïnvloed door iemands genetica."

Iedereen draagt ​​een versie van het APOE-gen, maar mensen die drager zijn van de APOE4-variant hebben tot 12 keer meer kans om de ziekte van Alzheimer te ontwikkelen dan de algemene bevolking, en op jongere leeftijd. Alzheimeronderzoekers weten al lang dat APOE4 de accumulatie van bèta-amyloïde in de hersenen van mensen verhoogt. David Holtzman, MD, Barbara Burton en Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology, en collega's bestudeerden muizen die tau-klitten ontwikkelen maar geen amyloïde plaques en toonden aan dat APOE4 ook de tau-schade vergroot, zelfs bij afwezigheid van amyloïde.

Om het effect van de risicovolle variant van APOE op tau-gerelateerde hersenbeschadiging bij mensen te beoordelen, classificeerden onderzoekers elke deelnemer als drager van de risicovolle variant of niet en analyseerden ze de eiwitclusters en atrofie in hun hersenen.

“APOE4-dragers hebben een grotere kans om amyloïde te accumuleren, waardoor ze op weg zijn naar de ziekte van Alzheimer,” zei Gordon. "Dan krijgen ze voor dezelfde hoeveelheid amyloïde meer tau-klitten, wat leidt tot meer atrofie. Het is een dubbele klap voor de hersenen."

In toekomstig werk willen Gordon en collega's onderzoeken hoe patronen van genexpressie verband houden met patronen van tau-schade bij mensen met de atypische ziekte van Alzheimer.

“Als we iemand met zichtproblemen zien, is er dan een specifieke genetische handtekening die overeenkomt met de beschadigde gebieden in de hersenen?” vroeg Gordon. "We willen weten waarom sommige mensen deze veranderde patronen hebben en wat dit betekent voor de manier waarop de ziekte van Alzheimer zich ontwikkelt en hoe deze kan worden behandeld."

Bron:

Washington University School of Medicine in St.Louis

Referentie:

Dincer, A., et al. (2022) APOE ε4-genotype, amyloïde-β en geslacht werken samen om tau te voorspellen in regio's met hoge APOE-mRNA-expressie. Wetenschappelijk translationele geneeskunde. doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646.

.