Forskningen fremhever et understudert aspekt ved Alzheimers sykdom

Forskningen fremhever et understudert aspekt ved Alzheimers sykdom

Hukommelsestap er ofte det første tegn på Alzheimers sykdom, etterfulgt av forvirring og vansker med å tenke. Disse symptomene gjenspeiler det typiske mønsteret med forverring av hjernevevsskade. Giftige proteinklynger konsentrerer seg først i tinninglappene i hjernen -; minneområdet -; før spredning til deler av hjernen som er viktige for tenkning og planlegging.

En studie utført av forskere ved Washington University School of Medicine i St. Louis gir ledetråder om hvorfor visse deler av hjernen er spesielt utsatt for Alzheimers skade. Det kommer ned til APOE-genet, den største genetiske risikofaktoren for Alzheimers sykdom. De delene av hjernen der APOE er mest aktiv er de områdene som lider mest skade, fant de.

Funnene, publisert 16. november i Science Translational Medicine, hjelper til med å forklare hvorfor symptomene på Alzheimers sykdom noen ganger varierer og fremhever et understudert aspekt ved Alzheimers sykdom som antyder at biologiske mekanismer som ennå ikke er oppdaget kan spille en viktig rolle i sykdommen.

Det er noen sjeldne, atypiske former for Alzheimers der folk i utgangspunktet utvikler tale- eller synsproblemer i stedet for hukommelsesproblemer. Når du skanner hjernen deres, ser du skade på språket eller visuelle områder og ikke så mye på minneområdene. Personer med atypisk Alzheimers sykdom blir ofte ekskludert fra forskningsstudier fordi det er lettere å studere en gruppe der alle har de samme symptomene. Men denne heterogeniteten forteller oss at det er ting vi fortsatt ikke forstår om hvordan og hvorfor Alzheimers utvikler seg slik den gjør. Det er en grunn til at visse områder av hjernen er skadet og andre ikke er det, og vi vet ennå ikke den grunnen. Hver hemmelighet vi avdekker med denne sykdommen bringer oss nærmere det vi trenger for å takle den.»

Brian A. Gordon PhD, senior studieforfatter og assisterende professor, radiologi, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine i St. Louis

Alzheimers sykdom begynner med et hjerneprotein kjent som beta-amyloid. Proteinet begynner å bygge seg opp til plakk to tiår eller mer før folk viser de første tegnene på nevrologiske problemer. Etter år med akkumulering av amyloid, floker av tau; et annet hjerneprotein -; begynne å dannes. Like etter begynner vevet i de berørte områdene å visne og dø, og kognitiv nedgang begynner.

For å forstå hvorfor Alzheimers hjerneskade oppstår der den gjør, Gordon og kolleger -; inkludert førsteforfatter Aylin Dincer, en tekniker i Gordons laboratorium -; undersøkte 350 personer som meldte seg frivillig til hukommelses- og aldringsstudier gjennom School of Medicine Charles F. og Joanne Knight Alzheimer Disease Research Center. Deltakerne gjennomgikk hjerneskanning slik at forskerne kunne måle mengden og plasseringen av amyloide plakk og tau-floker, samt volumene til forskjellige hjerneområder.

Nevrovitenskap eBok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en gratis kopi

Forskerne sammenlignet mønstrene for proteinklumper og vevsskader hos de frivillige med genuttrykksmønstrene til APOE og andre gener assosiert med Alzheimers sykdom som avbildet i Allen Human Brain Atlas, et detaljert kart over genuttrykk i den menneskelige hjernen laget av Allen Institute for Brain Sciences.

"Det var en nær samsvar mellom hvor du ser høyt APOE-uttrykk og hvor du ser tau-floker og vevsskade," sa Gordon, også en assisterende professor i psykologi og hjernevitenskap. "Og ikke bare APOE. Hvis du for eksempel ser på de 20 beste genene assosiert med Alzheimers sykdom, kommer de alle til uttrykk i lignende mønstre i tinninglappene. Det er noe fundamentalt forskjellig med disse regionene som gjør dem sårbare for Alzheimers hjerneskade, og den forskjellen er sannsynligvis bakt inn fra fødselen og påvirket av en persons genetikk."

Alle har en eller annen versjon av APOE-genet, men personer som bærer APOE4-varianten har opptil 12 ganger større sannsynlighet for å utvikle Alzheimers sykdom enn befolkningen generelt, og i yngre alder. Alzheimer-forskere har lenge visst at APOE4 øker akkumuleringen av beta-amyloid i folks hjerner. David Holtzman, MD, Barbara Burton og Reuben M. Morriss III Utmerket professor i nevrologi, og kolleger studerte mus som utvikler tau-floker, men ikke amyloide plakk, og viste at APOE4 også øker tau-skade selv i fravær av amyloid.

For å vurdere effekten av høyrisikovarianten av APOE på tau-relatert hjerneskade hos mennesker, klassifiserte forskere hver deltaker som bærer på høyrisikovarianten eller ikke og analyserte proteinklyngene og atrofien i hjernen deres.

"APOE4-bærere er mer sannsynlig å begynne å akkumulere amyloid, noe som setter dem på veien til Alzheimers," sa Gordon. "Så for samme mengde amyloid får de mer tau floker, noe som fører til mer atrofi. Det er en dobbel sjokk for hjernen."

I fremtidig arbeid ønsker Gordon og medarbeidere å undersøke hvordan mønstre av genuttrykk er relatert til mønstre av tau-skader hos personer med atypisk Alzheimers sykdom.

"Når vi ser noen med synsproblemer, er det en spesifikk genetisk signatur som tilsvarer de skadede områdene i hjernen?" spurte Gordon. "Vi vil vite hvorfor noen mennesker har disse endrede mønstrene og hva dette betyr om hvordan Alzheimers sykdom utvikler seg og hvordan den kan behandles."

Kilde:

Washington University School of Medicine i St. Louis

Referanse:

Dincer, A., et al. (2022) APOE ε4-genotype, amyloid-β og kjønn samhandler for å forutsi tau i områder med høyt APOE-mRNA-uttrykk. Science Translational Medicine. doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646.

.