A pesquisa destaca um aspecto pouco estudado da doença de Alzheimer

A pesquisa destaca um aspecto pouco estudado da doença de Alzheimer

A perda de memória costuma ser o primeiro sinal da doença de Alzheimer, seguida de confusão e dificuldade de raciocínio. Estes sintomas reflectem o padrão típico de agravamento dos danos no tecido cerebral. Aglomerados de proteínas tóxicas concentram-se inicialmente nos lobos temporais do cérebro -; a área de memória -; antes de se espalhar para partes do cérebro importantes para o pensamento e o planejamento.

Um estudo realizado por pesquisadores da Escola de Medicina da Universidade de Washington, em St. Louis, fornece pistas sobre por que certas partes do cérebro são particularmente vulneráveis ​​aos danos do Alzheimer. Tudo se resume ao gene APOE, o maior fator de risco genético para a doença de Alzheimer. As partes do cérebro onde a APOE é mais ativa são as que sofrem mais danos, descobriram eles.

As descobertas, publicadas em 16 de novembro na Science Translational Medicine, ajudam a explicar por que os sintomas da doença de Alzheimer às vezes variam e destacam um aspecto pouco estudado da doença de Alzheimer que sugere que mecanismos biológicos ainda a serem descobertos podem desempenhar um papel importante na doença.

Existem algumas formas raras e atípicas de Alzheimer nas quais as pessoas inicialmente desenvolvem problemas de fala ou visão, em vez de problemas de memória. Ao examinar seus cérebros, você vê danos na linguagem ou nas áreas visuais e não tanto nas áreas de memória. Pessoas com doença de Alzheimer atípica são frequentemente excluídas dos estudos de investigação porque é mais fácil estudar um grupo em que todos apresentam os mesmos sintomas. Mas esta heterogeneidade diz-nos que há coisas que ainda não compreendemos sobre como e porquê a doença de Alzheimer se desenvolve desta forma. Há uma razão pela qual certas áreas do cérebro estão danificadas e outras não, e ainda não sabemos essa razão. Cada segredo que descobrimos sobre esta doença nos aproxima do que precisamos para enfrentá-la.”

Brian A. Gordon PhD, autor sênior do estudo e professor assistente de radiologia, Instituto Mallinckrodt de Radiologia, Escola de Medicina da Universidade de Washington em St.

A doença de Alzheimer começa com uma proteína cerebral conhecida como beta-amilóide. A proteína começa a formar placas duas décadas ou mais antes que as pessoas apresentem os primeiros sinais de problemas neurológicos. Após anos de acúmulo de amiloide, emaranhados de tau; outra proteína cerebral -; começar a se formar. Logo depois, o tecido nas áreas afetadas começa a murchar e morrer, e começa o declínio cognitivo.

Para entender por que o dano cerebral do Alzheimer ocorre onde ocorre, Gordon e colegas -; incluindo a primeira autora Aylin Dincer, técnica do laboratório de Gordon -; examinou 350 pessoas que se voluntariaram para estudos de memória e envelhecimento através do Centro de Pesquisa da Doença de Alzheimer Charles F. e Joanne Knight da Faculdade de Medicina. Os participantes foram submetidos a exames cerebrais para que os pesquisadores pudessem medir a quantidade e a localização das placas amilóides e dos emaranhados de tau, bem como os volumes de diferentes áreas do cérebro.

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Os pesquisadores compararam os padrões de aglomerados de proteínas e danos nos tecidos dos voluntários com os padrões de expressão genética da APOE e outros genes associados à doença de Alzheimer, conforme descrito no Allen Human Brain Atlas, um mapa detalhado da expressão genética no cérebro humano criado pelo Allen Institute for Brain Sciences.

“Houve uma correspondência estreita entre onde se vê uma elevada expressão de APOE e onde se vêem emaranhados de tau e danos nos tecidos”, disse Gordon, também professor assistente de psicologia e ciências do cérebro. "E não apenas APOE. Por exemplo, se olharmos para os 20 principais genes associados à doença de Alzheimer, todos eles são expressos em padrões semelhantes nos lobos temporais. Há algo fundamentalmente diferente nestas regiões que as torna vulneráveis ​​aos danos cerebrais da doença de Alzheimer, e essa diferença é provavelmente incorporada desde o nascimento e influenciada pela genética de uma pessoa."

Todo mundo carrega alguma versão do gene APOE, mas as pessoas que carregam a variante APOE4 têm até 12 vezes mais probabilidade de desenvolver a doença de Alzheimer do que a população em geral, e em idades mais jovens. Os pesquisadores do Alzheimer sabem há muito tempo que o APOE4 aumenta o acúmulo de beta-amilóide no cérebro das pessoas. David Holtzman, MD, Barbara Burton e Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology, e colegas estudaram camundongos que desenvolvem emaranhados de tau, mas não placas amilóides, e mostraram que o APOE4 também aumenta o dano à tau, mesmo na ausência de amilóide.

Para avaliar o efeito da variante de alto risco da APOE nos danos cerebrais relacionados com a tau nas pessoas, os investigadores classificaram cada participante como portador da variante de alto risco ou não e analisaram os aglomerados de proteínas e a atrofia nos seus cérebros.

“Os portadores de APOE4 têm maior probabilidade de começar a acumular amiloide, o que os coloca no caminho do Alzheimer”, disse Gordon. "Então, para a mesma quantidade de amiloide, eles ficam com mais emaranhados de tau, o que leva a mais atrofia. É um golpe duplo para o cérebro."

Em trabalhos futuros, Gordon e colegas querem examinar como os padrões de expressão genética estão relacionados com os padrões de danos da tau em pessoas com doença de Alzheimer atípica.

“Quando vemos alguém com problemas de visão, existe uma assinatura genética específica que corresponde às áreas danificadas do cérebro?” Gordon perguntou. “Queremos saber por que algumas pessoas apresentam esses padrões alterados e o que isso significa sobre como a doença de Alzheimer se desenvolve e como pode ser tratada”.

Fonte:

Escola de Medicina da Universidade de Washington em St.

Referência:

Dincer, A., et al. (2022) Genótipo APOE ε4, amiloide-β e sexo interagem para prever tau em regiões de alta expressão de mRNA de APOE. Medicina Translacional da Ciência. doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646.

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