Forskningen belyser en understuderad aspekt av Alzheimers sjukdom

Forskningen belyser en understuderad aspekt av Alzheimers sjukdom

Minnesförlust är ofta det första tecknet på Alzheimers sjukdom, följt av förvirring och svårigheter att tänka. Dessa symtom återspeglar det typiska mönstret av förvärrad hjärnvävnadsskada. Giftiga proteinkluster koncentreras initialt i hjärnans temporallober -; minnesområdet -; innan de sprids till delar av hjärnan som är viktiga för tänkande och planering.

En studie av forskare vid Washington University School of Medicine i St Louis ger ledtrådar till varför vissa delar av hjärnan är särskilt sårbara för Alzheimers skador. Det handlar om APOE-genen, den största genetiska riskfaktorn för Alzheimers sjukdom. De delar av hjärnan där APOE är mest aktiv är de områden som lider mest skada, fann de.

Resultaten, publicerade 16 november i Science Translational Medicine, hjälper till att förklara varför symtomen på Alzheimers sjukdom ibland varierar och belyser en understuderad aspekt av Alzheimers sjukdom som tyder på att biologiska mekanismer som ännu inte har upptäckts kan spela en viktig roll i sjukdomen.

Det finns några sällsynta, atypiska former av Alzheimers där människor initialt utvecklar tal- eller synproblem snarare än minnesproblem. När du skannar deras hjärnor ser du skador på språket eller visuella områden och inte så mycket på minnesområdena. Personer med atypisk Alzheimers sjukdom utesluts ofta från forskningsstudier eftersom det är lättare att studera en grupp där alla har samma symtom. Men denna heterogenitet säger oss att det finns saker vi fortfarande inte förstår om hur och varför Alzheimers utvecklas som det gör. Det finns en anledning till varför vissa områden i hjärnan är skadade och andra inte är det, och vi vet ännu inte den anledningen. Varje hemlighet vi avslöjar med den här sjukdomen för oss närmare vad vi behöver för att ta itu med den."

Brian A. Gordon PhD, senior studieförfattare och biträdande professor, radiologi, Mallinckrodt Institute of Radiology, Washington University School of Medicine i St. Louis

Alzheimers sjukdom börjar med ett hjärnprotein som kallas beta-amyloid. Proteinet börjar byggas upp till plack två decennier eller mer innan människor visar de första tecknen på neurologiska problem. Efter år av ackumulering av amyloid, tovor av tau; ett annat hjärnprotein -; börja bildas. Strax efter börjar vävnaden i de drabbade områdena vissna och dö, och kognitiv nedgång börjar.

För att förstå varför Alzheimers hjärnskada uppstår där den gör, Gordon och kollegor -; inklusive första författaren Aylin Dincer, en tekniker i Gordons laboratorium -; undersökte 350 personer som frivilligt anmälde sig till minnes- och åldrandestudier genom School of Medicines Charles F. och Joanne Knight Alzheimers sjukdomsforskningscenter. Deltagarna genomgick hjärnskanningar så att forskare kunde mäta mängden och platsen för amyloidplack och tau-trassel, såväl som volymerna av olika hjärnområden.

Neurovetenskap e-bok

Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en gratis kopia

Forskarna jämförde mönstren av proteinklumpar och vävnadsskador hos frivilliga med genuttrycksmönstren för APOE och andra gener associerade med Alzheimers sjukdom som avbildas i Allen Human Brain Atlas, en detaljerad karta över genuttryck i den mänskliga hjärnan skapad av Allen Institute for Brain Sciences.

"Det fanns en nära överensstämmelse mellan var du ser höga APOE-uttryck och där du ser tau trassel och vävnadsskador," sa Gordon, också biträdande professor i psykologi och hjärnvetenskap. "Och inte bara APOE. Om man till exempel tittar på de 20 översta generna som är associerade med Alzheimers sjukdom så uttrycks de alla i liknande mönster i tinningloberna. Det är något fundamentalt annorlunda med dessa regioner som gör dem sårbara för Alzheimers hjärnskada, och den skillnaden är sannolikt inbakad från födseln och påverkad av en persons genetik."

Alla bär på någon version av APOE-genen, men personer som bär på APOE4-varianten löper upp till 12 gånger större risk att utveckla Alzheimers sjukdom än den allmänna befolkningen, och i en yngre ålder. Alzheimerforskare har länge vetat att APOE4 ökar ackumuleringen av beta-amyloid i människors hjärnor. David Holtzman, MD, Barbara Burton och Reuben M. Morriss III Distinguished Professor of Neurology, och kollegor studerade möss som utvecklar tau-trassel men inte amyloidplack och visade att APOE4 också ökar tau-skadan även i frånvaro av amyloid.

För att bedöma effekten av högriskvarianten av APOE på tau-relaterade hjärnskador hos människor, klassificerade forskare varje deltagare som bär på högriskvarianten eller inte och analyserade proteinkluster och atrofi i deras hjärnor.

"APOE4-bärare är mer benägna att börja ackumulera amyloid, vilket sätter dem på vägen till Alzheimers," sa Gordon. "Sedan för samma mängd amyloid, får de mer tau tovor, vilket leder till mer atrofi. Det är ett dubbelt slag för hjärnan."

I framtida arbete vill Gordon och kollegor undersöka hur mönster av genuttryck är relaterade till mönster av tau-skada hos personer med atypisk Alzheimers sjukdom.

"När vi ser någon med synproblem, finns det en specifik genetisk signatur som motsvarar de skadade områdena i hjärnan?" frågade Gordon. "Vi vill veta varför vissa människor har dessa förändrade mönster och vad detta betyder om hur Alzheimers sjukdom utvecklas och hur den kan behandlas."

Källa:

Washington University School of Medicine i St Louis

Hänvisning:

Dincer, A., et al. (2022) APOE ε4 genotyp, amyloid-β och kön interagerar för att förutsäga tau i regioner med högt APOE-mRNA-uttryck. Vetenskap translationell medicin. doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646.

.