该研究强调了阿尔茨海默病的一个未被充分研究的方面

该研究强调了阿尔茨海默病的一个未被充分研究的方面

记忆丧失通常是阿尔茨海默病的第一个症状，其次是混乱和思维困难。 这些症状反映了脑组织损伤恶化的典型模式。 有毒蛋白质簇最初集中在大脑的颞叶； 内存区域-； 在传播到大脑中对于思考和计划很重要的部分之前。

圣路易斯华盛顿大学医学院的研究人员进行的一项研究提供了为什么大脑的某些部分特别容易受到阿尔茨海默病损害的线索。 这归根结底是 APOE 基因，这是阿尔茨海默病的最大遗传风险因素。 他们发现，APOE 最活跃的大脑区域也是受损最严重的区域。

该研究结果于 11 月 16 日发表在《科学转化医学》杂志上，有助于解释为什么阿尔茨海默病的症状有时会有所不同，并强调阿尔茨海默病的一个尚未得到充分研究的方面，表明尚未发现的生物机制可能在该疾病中发挥重要作用。

有一些罕见的非典型阿尔茨海默病，人们最初会出现言语或视力问题，而不是记忆问题。 当你扫描他们的大脑时，你会发现语言或视觉区域受到损害，而记忆区域却没有受到太大损害。 患有非典型阿尔茨海默病的人通常被排除在研究之外，因为研究每个人都有相同症状的群体更容易。 但这种异质性告诉我们，关于阿尔茨海默氏症如何以及为何以这种方式发展，我们仍然不明白。 大脑的某些区域受损而其他区域没有受损是有原因的，但我们还不知道这个原因。 我们发现的关于这种疾病的每一个秘密都让我们更接近解决该疾病所需的方法。”

Brian A. Gordon 博士，高级研究作者，圣路易斯华盛顿大学医学院马林克罗特放射学研究所放射学助理教授

阿尔茨海默病始于一种称为β-淀粉样蛋白的大脑蛋白质。 在人们出现神经系统问题的最初迹象之前二十年或更长时间，这种蛋白质就开始积聚成斑块。 经过多年的淀粉样蛋白积累，tau蛋白缠结； 另一种脑蛋白-； 开始形成。 不久之后，受影响区域的组织开始枯萎死亡，认知能力开始下降。

为了了解阿尔茨海默氏症脑损伤发生的原因，戈登和同事们——； 包括第一作者 Aylin Dincer，戈登实验室的一名技术员； 研究人员对 350 名自愿通过医学院查尔斯·F. 和乔安妮·奈特阿尔茨海默病研究中心进行记忆和衰老研究的人进行了检查。 参与者接受了脑部扫描，以便研究人员能够测量淀粉样斑块和 tau 蛋白缠结的数量和位置，以及不同大脑区域的体积。

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研究人员将志愿者的蛋白质团块和组织损伤模式与艾伦脑科学研究所创建的人类大脑基因表达详细图谱中描述的 APOE 和其他与阿尔茨海默病相关的基因的基因表达模式进行了比较。

“APOE 高表达的位置与 tau 蛋白缠结和组织损伤的位置之间存在密切的对应关系，”心理学和脑科学助理教授戈登说。 “不仅仅是 APOE。例如，如果你观察与阿尔茨海默氏症相关的前 20 个基因，它们在颞叶中都以相似的模式表达。这些区域存在根本性的不同，使它们容易受到阿尔茨海默氏症的脑损伤，这种差异很可能是从出生起就存在的，并受到一个人基因的影响。”

每个人都携带某种版本的 APOE 基因，但携带 APOE4 变体的人患阿尔茨海默病的可能性比普通人群高 12 倍，而且年龄更小。 阿尔茨海默氏症研究人员很早就知道 APOE4 会增加人们大脑中 β-淀粉样蛋白的积累。 David Holtzman 医学博士、Barbara Burton 和 Reuben M. Morriss III 神经病学杰出教授及其同事研究了形成 tau 缠结但不形成淀粉样蛋白斑块的小鼠，结果表明，即使在没有淀粉样蛋白的情况下，APOE4 也会增加 tau 损伤。

为了评估 APOE 高风险变异对人类 tau 相关脑损伤的影响，研究人员将每位参与者分为是否携带高风险变异，并分析了他们大脑中的蛋白质簇和萎缩情况。

Gordon 说：“APOE4 携带者更有可能开始积累淀粉样蛋白，从而导致他们患上阿尔茨海默病。” “对于相同数量的淀粉样蛋白，它们会产生更多的 tau 蛋白缠结，从而导致更多的萎缩。这对大脑来说是双重打击。”

在未来的工作中，戈登和同事希望研究非典型阿尔茨海默病患者的基因表达模式与 tau 蛋白损伤模式之间的关系。

“当我们看到有视力问题的人时，是否存在与大脑受损区域相对应的特定基因特征？” 戈登问道。 “我们想知道为什么有些人会有这些改变的模式，以及这对阿尔茨海默病如何发展以及如何治疗意味着什么。”

来源：

圣路易斯华盛顿大学医学院

参考：

丁瑟，A.，等人。 (2022) APOE ε4 基因型、淀粉样蛋白-β 和性别相互作用以预测 APOE mRNA 高表达区域中的 tau。 科学转化医学。 doi.org/10.1126/scitranslmed.abl7646 。

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