Η γενετική έρευνα του UMass Amherst παρέχει ένα νέο μοντέλο για τη μελέτη ασθενειών που συνδέονται με διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού

Η γενετική έρευνα του UMass Amherst παρέχει ένα νέο μοντέλο για τη μελέτη ασθενειών που συνδέονται με διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού

Η έρευνα του Πανεπιστημίου της Μασαχουσέτης Amherst για γενετικές μεταλλάξεις που επηρεάζουν τους κιρκάδιους ρυθμούς προσφέρει νέες ιδέες για τον κύκλο ανάπαυσης-αφύπνισης και παρέχει ένα νέο μοντέλο για τη μελέτη των ανθρώπινων ασθενειών και τελικά την ανάπτυξη ιατρικών θεραπειών.

Οι διαταραχές στο εσωτερικό ρολόι του σώματος - το οποίο συντονίζει το χρονοδιάγραμμα των βιοχημικών, φυσιολογικών και συμπεριφορικών διεργασιών - έχουν συνδεθεί με μια σειρά ασθενειών, όπως ο καρκίνος, οι καρδιαγγειακές παθήσεις και η ευαισθησία σε λοιμώξεις, καθώς και με αυξημένο κίνδυνο ατυχημάτων. Οι συχνές διαταραχές του κιρκάδιου ρυθμού περιλαμβάνουν το jet lag και την εργασία σε βάρδιες, που επηρεάζουν περίπου 30 εκατομμύρια ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες

Μελετάμε δύο μεταλλάξεις που και οι δύο επηρεάζουν την ικανότητά μας να ανταποκρινόμαστε σε αλλαγές στον κύκλο του φωτός. Και οι δύο επιταχύνουν το ρολόι. Δείχνουν πόσο ευάλωτοι είμαστε σε διαταραχές στο πρόγραμμα ανοιχτό-σκοτάδι».

Eric Bittman, νευροβιολόγος, ομότιμος καθηγητής βιολογίας

Στα θηλαστικά, οι κιρκάδιοι ρυθμοί δημιουργούνται εσωτερικά από έναν κύριο βηματοδότη στον υπερχιασματικό πυρήνα του υποθαλάμου στον εγκέφαλο. Επιπλέον, κάθε κύτταρο του σώματος έχει το δικό του κιρκάδιο ρολόι, το οποίο συντονίζει ο κύριος βηματοδότης. Στο κανονικό φως: σκοτεινό και κυμαινόμενο περιβάλλον, τα κιρκάδια ρολόγια παράγουν κύκλους 24 ωρών. Ωστόσο, υπό σταθερές συνθήκες, όπως κατά την εξέταση χάμστερ στο σκοτάδι, οι ρυθμοί παράγουν κύκλους των οποίων η περίοδος είναι μεγαλύτερη ή μικρότερη από 24 ώρες.

«Αυτό που μας αποκαλύπτει αυτό είναι ότι υπάρχει ένας εσωτερικός μηχανισμός που δημιουργεί ρυθμικότητα και ότι τα ζώα χρησιμοποιούν ενδείξεις από το περιβάλλον, το ισχυρότερο από τα οποία είναι ο κύκλος φωτός-σκότους, για να τον συγχρονίσουν σε ακριβώς 24 ώρες». Λέει ο Bittmann.

Σε προηγούμενη έρευνα, ο Bittman και η ομάδα του εντόπισαν μια υπολειπόμενη μετάλλαξη που αποκαλούν Duper ως ελάττωμα στο κιρκαδικό ρυθμιστικό γονίδιο Cryptochrome 1 (CRY1) των συριακών χάμστερ. Βελτιώνοντας το γονιδίωμα του χάμστερ μέσω ταχείας χαρτογράφησης ομοζυγωτίας, δημιούργησαν ένα σύγχρονο μοντέλο γενετικής έρευνας για τη μελέτη των ανθρώπινων ασθενειών.

Σε ένα έγγραφο παρακολούθησης που δημοσιεύθηκε πρόσφατα στο Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), η ερευνητική ομάδα επικεντρώνεται στις επιπτώσεις του duper σε γενετικά τροποποιημένα χάμστερ. Οι επιστήμονες εντοπίζουν προηγουμένως απροσδόκητες λειτουργίες του CRY1 στον κιρκάδιο εγκλωβισμό, δηλαδή τον συγχρονισμό του βιολογικού ρολογιού με εξωτερικά σήματα και σε καρδιακές παθήσεις.

«Ο Duper επιταχύνει το ρολόι κάτω από σταθερές συνθήκες, επιτρέποντάς του να μετατοπιστεί έως και 180 μοίρες ακόμη και με έναν σύντομο παλμό φωτός», εξηγεί ο Bittman. «Υποπτευόμαστε ότι αυτό μπορεί να σχετίζεται με την κατανόηση των επιπτώσεων του jet lag και της εργασίας σε βάρδιες».

Ηλεκτρονικό βιβλίο Γενετικής & Γονιδιωματικής

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κάντε λήψη ενός αντιγράφου σήμερα

Τα όργανα του σώματος επαναφέρουν τα ρολόγια τους με διαφορετικούς ρυθμούς μετά από μια κιρκαδική διαταραχή. Αυτή η λανθασμένη ευθυγράμμιση χρονισμού πιστεύεται ότι προκαλεί τις δυσμενείς επιπτώσεις στην υγεία που σχετίζονται με την εργασία σε βάρδιες. «Σχεδόν όλες οι φυσιολογικές μας διαδικασίες είναι ρυθμικές», λέει ο Bittman.

Οι ερευνητές ανακάλυψαν ότι ο κιρκάδιος επανασυλλογισμός επιταχύνεται στα μεταλλαγμένα χάμστερ duper, ανεξάρτητα από την επιτάχυνση του ρολογιού. Για να μάθουν περισσότερα σχετικά με τις συνέπειες στην υγεία της κιρκάδιας κακής ευθυγράμμισης, οι ερευνητές εξέτασαν τις επιπτώσεις του duper και των μετατοπίσεων φάσης σε ένα μοντέλο χάμστερ καρδιακής νόσου, το οποίο είναι γνωστό ότι επιδεινώνεται από τις μετατοπίσεις φάσης.

Η προσομοίωση jet lag με τη μορφή οκτάωρων εναλλαγών φάσης κάθε δεύτερη εβδομάδα μείωσε τη διάρκεια ζωής των καρδιομυοπαθητικών χάμστερ. Ωστόσο, η συντομευμένη διάρκεια ζωής αντιστράφηκε στα χάμστερ Duper επειδή η μετάλλαξη επιτάχυνε την προσαρμογή τους στη μετατόπιση των κύκλων φωτός-σκότους. Ο Bittman λέει ότι τα ευρήματα έχουν συνέπειες για τον εντοπισμό των μονοπατιών που εμπλέκονται στα ανθρώπινα βιολογικά ρολόγια.

«Για τα άτομα με jet lag ή τα εκατομμύρια των εργαζομένων σε βάρδιες, μπορεί να χρειαστούν μέρες και μερικές φορές εβδομάδες για το σώμα - τα διάφορα όργανα - να επιστρέψει στην κανονική χρονική τους σχέση», λέει. Πολλοί από εμάς διαταράσσουν τα κιρκάδια συστήματά μας όταν είμαστε εκτεθειμένοι στο φως αργά τη νύχτα, όπως κοιτάζοντας κινητά τηλέφωνα και οθόνες υπολογιστών. «Μπορεί να χρειαστούν μερικές εβδομάδες για να έχει ο εγκέφαλός σας τη σωστή σχέση με το συκώτι και τα νεφρά σας», προσθέτει ο Bittman.

Η έρευνα δείχνει ότι όλοι πρέπει να προσέχουμε πώς το περιβάλλον επηρεάζει τα βιολογικά μας ρολόγια. Τα νοσοκομεία πρέπει να δίνουν ιδιαίτερη προσοχή στη χρονική στιγμή του φωτός και του σκότους στα δωμάτια ασθενών. «Πρέπει να δώσουμε προσοχή στη χρονική σχέση μεταξύ των οργάνων και μεταξύ του κύριου ρολογιού και του εγκεφάλου και πώς ρυθμίζει το ρολόι στον εγκέφαλο καθώς και στα περιφερειακά όργανα και να είμαστε ευαίσθητοι στο φως-σκοτάδι». Λέει ο Bittmann.

Επιπλέον, η κατανόηση των ρυθμών των οργάνων είναι μια κρίσιμη πτυχή στο χρονοδιάγραμμα της ιατρικής θεραπείας. «Πολλά φάρμακα που χορηγούνται είναι πιο αποτελεσματικά τη μια στιγμή της ημέρας από την άλλη, επειδή το κιρκάδιο ρολόι ρυθμίζει όλες αυτές τις μεταβολικές οδούς που στοχεύουν πραγματικά αυτά τα φάρμακα», λέει ο Bittman.

Η συνεχιζόμενη έρευνα θα επικεντρωθεί στον εντοπισμό των υποκείμενων μηχανισμών των βιολογικών ρολογιών και του ρόλου τους στις ασθένειες.

Πηγή:

Πανεπιστήμιο της Μασαχουσέτης, Amherst

Αναφορά:

Sisson, C., et al. (2022) Η μετάλλαξη Duper αποκαλύπτει προηγουμένως απροσδόκητες λειτουργίες του Cryptochrome 1 στον κιρκάδιο εγκλεισμό και στις καρδιακές παθήσεις. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

.