UMass Amherstin geneettinen tutkimus tarjoaa uuden mallin vuorokausirytmihäiriöihin liittyvien sairauksien tutkimiseen

UMass Amherstin geneettinen tutkimus tarjoaa uuden mallin vuorokausirytmihäiriöihin liittyvien sairauksien tutkimiseen

Massachusettsin yliopisto Amherstin tutkimus vuorokausirytmeihin vaikuttavista geneettisistä mutaatioista tarjoaa uusia näkemyksiä lepo-valvekiertoon ja tarjoaa uuden mallin ihmisten sairauksien tutkimiseen ja lopulta lääkehoitojen kehittämiseen.

Häiriöt kehon sisäisessä kellossa - joka koordinoi biokemiallisten, fysiologisten ja käyttäytymisprosessien ajoitusta - on yhdistetty useisiin sairauksiin, kuten syöpään, sydän- ja verisuonisairauksiin ja infektioalttiuteen, sekä lisääntyneeseen tapaturmariskiin. Yleisiä vuorokausirytmihäiriöitä ovat jet lag ja vuorotyö, jotka vaikuttavat noin 30 miljoonaan ihmiseen Yhdysvalloissa

Tutkimme kahta mutaatiota, jotka molemmat vaikuttavat kykyymme reagoida valosyklin muutoksiin. Molemmat nopeuttavat kelloa. Ne osoittavat, kuinka haavoittuvia olemme valo-pimeän aikataulun häiriöille."

Eric Bittman, neurobiologi, biologian emeritusprofessori

Nisäkkäillä vuorokausirytmit synnyttää sisäisesti päätahdistin aivojen hypotalamuksen suprakiasmaattisessa ytimessä. Lisäksi jokaisella kehon solulla on oma vuorokausikellonsa, jota päätahdistin koordinoi. Normaalissa valossa: pimeässä ja vaihtelevassa ympäristössä vuorokausikellot tuottavat 24 tunnin syklejä. Vakioolosuhteissa, kuten tutkittaessa hamstereita pimeässä, rytmit tuottavat kuitenkin jaksoja, joiden kesto on pidempi tai lyhyempi kuin 24 tuntia.

"Tämä paljastaa meille, että on olemassa sisäinen mekanismi, joka luo rytmin ja että eläimet käyttävät ympäristön vihjeitä, joista vahvin on valon ja pimeyden kierto, synkronoidakseen sen täsmälleen 24 tuntiin." Bittmann sanoo.

Aiemmassa tutkimuksessa Bittman ja hänen tiiminsä tunnistivat resessiivisen mutaation, jota he kutsuvat Duperiksi, viaksi syyrialaishamstereiden vuorokausisäätelijägeenissä Cryptochrome 1 (CRY1). Parantamalla luonnoshamsterin genomia nopean homotsygoottisuuskartoituksen avulla he loivat modernin geneettisen tutkimusmallin ihmisten sairauksien tutkimiseen.

Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) -julkaisussa äskettäin julkaistussa jatkotutkimuksessa tutkimusryhmä keskittyy duperin vaikutuksiin geneettisesti muunnetuissa hamstereissa. Tutkijat tunnistavat CRY1:n aiemmin odottamattomia toimintoja vuorokausivaihtelussa eli biologisen kellon synkronoinnissa ulkoisten signaalien kanssa ja sydänsairauksissa.

"Duper kiihdyttää kelloa tasaisissa olosuhteissa, jolloin se voi siirtyä jopa 180 astetta jopa lyhyellä valopulssilla", Bittman selittää. "Epäilemme, että tällä voi olla merkitystä jet lagin ja vuorotyön vaikutusten ymmärtämisessä."

Genetiikka ja genomiikka e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa kopio tänään

Kehon elimet nollaavat kellonsa eri nopeuksilla vuorokausivaihtelun seurauksena. Tämän ajoitusvirheen uskotaan aiheuttavan vuorotyöhön liittyviä haitallisia terveysvaikutuksia. "Melkein kaikki fysiologiset prosessimme ovat rytmisiä", Bittman sanoo.

Tutkijat havaitsivat, että vuorokausivaihtelun uudelleenkulku kiihtyy dupermutanttihamstereissa kellokiihtyvyydestä riippumatta. Saadakseen lisätietoja vuorokausivaihtelun terveysvaikutuksista tutkijat tutkivat duper- ja vaihesiirtymien vaikutuksia sydänsairauden hamsterimalliin, jonka tiedetään pahentavan vaiheensiirtymien vuoksi.

Simuloitu jet lag joka toinen viikko kahdeksan tunnin vaihesiirron muodossa lyhensi kardiomyopaattisten hamstereiden elinikää. Lyhentynyt elinikä kuitenkin kääntyi Duper-hamstereissa, koska mutaatio kiihdytti niiden sopeutumista valon ja pimeyden syklien muutokseen. Bittman sanoo, että löydökset vaikuttavat ihmisen biologisiin kelloihin liittyvien reittien määrittämiseen.

"Ihmisillä, joilla on viivettä tai miljoonia vuorotyöntekijöitä, voi kestää päiviä ja joskus viikkoja, ennen kuin keho - eri elimet - palaavat normaaliin ajalliseen suhteeseensa", hän sanoo. Monet meistä häiritsevät vuorokausijärjestelmäämme, kun olemme alttiina valolle myöhään illalla, kuten katsomalla matkapuhelimia ja tietokoneiden näyttöjä. "Voi kestää muutaman viikon, ennen kuin aivoillasi on oikea suhde maksaan ja munuaisiin", Bittman lisää.

Tutkimukset viittaavat siihen, että meidän kaikkien on kiinnitettävä huomiota siihen, miten ympäristö vaikuttaa biologisiin kelloihimme. Sairaaloiden tulee kiinnittää erityistä huomiota valon ja pimeyden ajoitukseen potilashuoneissa. "Meidän on kiinnitettävä huomiota elinten sekä pääkellon ja aivojen väliseen ajalliseen suhteeseen ja siihen, miten se säätelee kelloa aivoissa sekä reunaelimissä ja olla herkkiä valo-pimeälle ympäristölle." Bittmann sanoo.

Lisäksi elinten rytmien ymmärtäminen on keskeinen näkökohta lääkehoidon ajoituksessa. "Monet lääkkeet, joita annetaan, ovat tehokkaampia yhteen aikaan päivästä kuin toiseen, koska vuorokausikello säätelee kaikkia näitä aineenvaihduntareittejä, joihin nämä lääkkeet todella kohdistuvat", Bittman sanoo.

Meneillään oleva tutkimus keskittyy biologisten kellojen taustalla olevien mekanismien ja niiden roolin sairauksien tunnistamiseen.

Lähde:

Massachusettsin yliopisto, Amherst

Viite:

Sisson, C., et ai. (2022) Duper-mutaatio paljastaa Cryptochrome 1:n aiemmin odottamattomia toimintoja vuorokausivaihteluissa ja sydänsairauksissa. PNAS. doi.org/10.1073/pnas.2121883119.

.