La recherche génétique d'UMass Amherst fournit un nouveau modèle pour étudier les maladies liées aux troubles du rythme circadien

La recherche génétique d'UMass Amherst fournit un nouveau modèle pour étudier les maladies liées aux troubles du rythme circadien

Les recherches de l'Université du Massachusetts à Amherst sur les mutations génétiques qui affectent les rythmes circadiens offrent de nouvelles informations sur le cycle repos-éveil et fournissent un nouveau modèle pour étudier les maladies humaines et, à terme, développer des traitements médicaux.

Les perturbations de l'horloge interne du corps, qui coordonne le rythme des processus biochimiques, physiologiques et comportementaux, ont été associées à un certain nombre de maladies, notamment le cancer, les maladies cardiovasculaires et la susceptibilité aux infections, ainsi qu'à un risque accru d'accidents. Les troubles courants du rythme circadien comprennent le décalage horaire et le travail posté, qui touchent environ 30 millions de personnes aux États-Unis.

Nous étudions deux mutations qui affectent toutes deux notre capacité à réagir aux changements du cycle lumineux. Les deux accélèrent l’horloge. Ils montrent à quel point nous sommes vulnérables aux perturbations du calendrier clair-obscur.

Eric Bittman, neurobiologiste, professeur émérite de biologie

Chez les mammifères, les rythmes circadiens sont générés en interne par un stimulateur cardiaque principal situé dans le noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus du cerveau. De plus, chaque cellule du corps possède sa propre horloge circadienne, que coordonne le stimulateur cardiaque principal. Dans un environnement de lumière normale : sombre et fluctuant, les horloges circadiennes produisent des cycles de 24 heures. Cependant, dans des conditions constantes, comme lors de l'examen de hamsters dans l'obscurité, les rythmes produisent des cycles dont la période est plus longue ou plus courte que 24 heures.

"Ce que cela nous révèle, c'est qu'il existe un mécanisme interne qui crée une rythmicité et que les animaux utilisent des signaux de l'environnement, dont le plus puissant est le cycle lumière-obscurité, pour le synchroniser sur exactement 24 heures." Dit Bittmann.

Dans des recherches antérieures, Bittman et son équipe ont identifié une mutation récessive qu'ils appellent Duper comme un défaut du gène régulateur circadien Cryptochrome 1 (CRY1) des hamsters syriens. En améliorant le projet de génome du hamster grâce à une cartographie rapide de l'homozygotie, ils ont créé un modèle de recherche génétique moderne pour étudier les maladies humaines.

Dans un article de suivi récemment publié dans les Actes de l'Académie nationale des sciences (PNAS), l'équipe de recherche se concentre sur les effets du duper chez les hamsters génétiquement modifiés. Les scientifiques identifient des fonctions jusqu'alors inattendues de CRY1 dans l'entraînement circadien, c'est-à-dire la synchronisation de l'horloge biologique avec des signaux externes, et dans les maladies cardiaques.

"Duper accélère l'horloge dans des conditions constantes, lui permettant de se déplacer jusqu'à 180 degrés même avec une courte impulsion lumineuse", explique Bittman. "Nous pensons que cela pourrait être pertinent pour comprendre les effets du décalage horaire et du travail posté."

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Les organes du corps réinitialisent leur horloge à des rythmes différents suite à une perturbation circadienne. On pense que ce décalage horaire est à l’origine des effets néfastes sur la santé associés au travail posté. « Presque tous nos processus physiologiques sont rythmés », explique Bittman.

Les chercheurs ont découvert que le réentraînement circadien est accéléré chez les hamsters mutants duper, quelle que soit l’accélération de l’horloge. Pour en savoir plus sur les conséquences sur la santé du désalignement circadien, les chercheurs ont examiné les effets du duper et des déphasages sur un modèle de maladie cardiaque de hamster, connu pour être exacerbé par les déphasages.

Un décalage horaire simulé sous la forme de déphasages de huit heures toutes les deux semaines a raccourci la durée de vie des hamsters cardiomyopathiques. Cependant, la durée de vie raccourcie a été inversée chez les hamsters Duper, car la mutation a accéléré leur adaptation au changement des cycles lumière-obscurité. Bittman dit que les résultats ont des implications pour identifier les voies impliquées dans les horloges biologiques humaines.

"Pour les personnes souffrant du décalage horaire ou pour les millions de travailleurs postés, cela peut prendre des jours, voire des semaines, pour que le corps - les différents organes - retrouve sa relation temporelle normale", dit-il. Beaucoup d’entre nous perturbent nos systèmes circadiens lorsque nous sommes exposés à la lumière tard dans la nuit, par exemple en regardant notre téléphone portable ou notre écran d’ordinateur. "Cela peut prendre quelques semaines pour que votre cerveau ait la bonne relation avec votre foie et vos reins", ajoute Bittman.

La recherche suggère que nous devons tous prêter attention à la manière dont l’environnement influence notre horloge biologique. Les hôpitaux doivent accorder une attention particulière au timing de la lumière et de l’obscurité dans les chambres des patients. "Nous devons prêter attention à la relation temporelle entre les organes et entre l'horloge principale et le cerveau et à la manière dont elle régule l'horloge du cerveau ainsi que des organes périphériques et être sensibles à l'environnement clair-obscur." Dit Bittmann.

De plus, la compréhension des rythmes des organes est un aspect crucial dans le timing du traitement médical. "De nombreux médicaments administrés sont plus efficaces à un moment de la journée qu'à un autre, car l'horloge circadienne régule toutes les voies métaboliques ciblées par ces médicaments", explique Bittman.

Les recherches en cours se concentreront sur l'identification des mécanismes sous-jacents des horloges biologiques et de leur rôle dans la maladie.

Source:

Université du Massachusetts, Amherst

Référence:

Sisson, C., et coll. (2022) La mutation Duper révèle des fonctions auparavant inattendues du cryptochrome 1 dans l’entraînement circadien et les maladies cardiaques. PNAS. est ce que je.org/10.1073/pnas.2121883119.

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